新規ブロモドメインタンパクのエピジェネティックリーダー機能の解析と癌細胞での役割

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860206
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 分子標的治療 / 大腸がん / 遺伝子発現 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

近年、ブロモドメインと呼ばれるクロマチン修飾の認識に関わる機能領域を標的とする薬剤は、新しいがんの分子標的治療薬として注目されている。Bromodomain containing 8(BRD8)は大腸がんで発現亢進を認め、抗がん剤の耐性に関与していることが報告されている。BRD8はブロモドメインを有することから、エピジェネティックな遺伝子発現調節に深く関わっているものと考えられるが、その標的となる遺伝子はほとんど明らかになっていない。本研究ではマイクロアレイによる遺伝子発現データ、ChIP-seq(Chromatin immunoprecipitation coupled with high-throughput sequencing)によるBRD8の結合ゲノム領域データ、さらにENCODEプロジェクトによって得られたChIA-PET (Chromatin Interaction Analysis by Paired-End Tag Sequencing)データを統合解析することにより、網羅的にBRD8が直接制御する遺伝子群を同定した。この遺伝子群には、がんの発生・進展に関わる重要なシグナル経路を制御する遺伝子が含まれており、実際、siRNAによるBRD8の発現抑制は、このシグナル活性を変化させた。BRD8はヒストンアセチル化酵素TIP60複合体の構成因子であることから、BRD8あるいはこの複合体を標的とする治療戦略は、新たながんの分子標的薬開発に役立つものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Genetic alterations in Japanese extrahepatic biliary tract cancer. (2016)
  • Author(s): Noguchi R, Yamaguchi K, Ikenoue T, Terakado Y, Ohta Y, Yamashita N, Kainuma O, Yokoi S, Maru Y, Nagase H, Furukawa Y
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by liver-specific Kras activation and Pten deletion. (2016)
  • Author(s): Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/srep23899
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection of APC mosaicism by next-generation sequencing in an FAP patient. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi K, Komura M, Yamaguchi R, Imoto S, Shimizu E, Kasuya S, Shibuya T, Hatakeyama S, Takahashi N, Ikenoue T, Hata K, Tsurita G, Shinozaki M, Suzuki Y, Sugano S, Miyano S, Furukawa Y
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 60(5) Pages: 227～231
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.14
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular profiles of high-grade and low-grade pseudomyxoma peritonei. (2015)
  • Author(s): Noguchi R, Yano H, Gohda Y, Suda R, Igari T, Ohta Y, Yamashita N, Yamaguchi K, Terakado Y, Ikenoue T, Furukawa Y
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 4(12) Pages: 1809～1816
  • DOI: 10.1002/cam4.542
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A novel APC mosaicism in a patient with familial adenomatous polyposis. (2015)
  • Author(s): Iwaizumi M, Tao H, Yamaguchi K, Yamada H, Shinmura K, Kahyo T, Yamanaka Y, Kurachi K, Sugimoto K, Furukawa Y, Sugimura H
  • Journal Title: Hum Genome Variation Volume: 2 Pages: 15057
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of Wnt/β-catenin signaling and telomeric shortening are inextricable consequences of tankyrase inhibition in human cells. (2015)
  • Author(s): Kulak O, Chen H, Holohan B, Wu X, He H, Borek D, Otwinowski Z, Yamaguchi K, Garofalo LA, Ma Z, Wright W, Chen C, Shay JW, Zhang X, Lum L
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 35(14) Pages: 2425～2435
  • DOI: 10.1128/MCB.00392-15
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 全ゲノム解析により同定された腺腫性大腸ポリポーシス患者のAPC遺伝子転写調節領域の欠失 (2015)
  • Author(s): 山口貴世志, 上村光弘, 清水英悟, 長山聡, 山口類, 井元清哉, 渋谷哲朗, 池上恒雄, 宮野悟, 古川洋一
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-10-15 – 2015-10-17
• [Presentation] Efficacy of target enrichment-based sequencing for identifying genetic alterations in familial colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): 山口貴世志, 陶弘, 倉地清隆, 前川真人, 岩泉守哉, 中村利夫, 井元清哉, 山口類, 上村光弘, 宮野悟, 椙村春彦, 古川洋一
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Next-generation sequencing detects a mosaic APC mutation present at low allele frequencies in an FAP patient. (2015)
  • Author(s): Kiyoshi Yamaguchi, Mitsuhiro Komura, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Eigo Shimizu, Shinichi Kasuya, Tetsuo Shibuya, Seira Hatakeyama, Norihiko Takahashi, Tsuneo Ikenoue, Keisuke Hata, Giichiro Tsurita, Masaru Shinozaki, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Satoru Miyano, Yoichi Furukawa
  • Organizer: The Clinical Genome Conference
  • Place of Presentation: San Francisco CA (USA)
  • Year and Date: 2015-06-22 – 2015-06-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Next-generation sequencing as a potential tool in the diagnostics of APC mosaicism in FAP patient. (2015)
  • Author(s): Kiyoshi Yamaguchi, Mitsuhiro Komura, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Eigo Shimizu, Shinichi Kasuya, Tetsuo Shibuya, Seira Hatakeyama, Norihiko Takahashi, Tsuneo Ikenoue, Keisuke Hata, Giichiro Tsurita, Masaru Shinozaki, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Satoru Miyano, Yoichi Furukawa
  • Organizer: American Association for Cancer Research 106th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia PA (USA)
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Book] 臨床病理レビュー コンパニオン診断の進展 (2015)
  • Author(s): 山口貴世志, 古川洋一
  • Total Pages: 89（17～23）
  • Publisher: 克誠堂出版