2015 Fiscal Year Annual Research Report
NASH発症におけるマクロファージの病態生理的意義とレプチンの関与
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26860692
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
伊藤 美智子 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特別研究員 (00581860)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 慢性炎症 / マクロファージ / crown-like structure |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）はメタボリックシンドロームの肝臓における表現型であり、マクロファージを中心とする慢性炎症が病態形成に深く関与すると考えられる。申請者らは、MC4R欠損マウスに高脂肪食を負荷することにより、肥満やインスリン抵抗性を背景として脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する独自のNASH・肝細胞癌モデル（慢性モデル）を開発したが、NASHの発症に約20週間を要することが技術的な障壁であった。本年度は、より短期間にNASH病変を発症する「短期モデル」の作成を試みた。具体的には、MC4R欠損マウスに対して4週間の高脂肪食負荷後、ごく低用量の四塩化炭素を投与することにより、その後１週間の過程で肝細胞風船様変性、hCLS形成、肝線維化を経時的に発症することを明らかにした。
申請者らは既に、NASHの肝臓において細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲む構造（hCLS: hepatic crown-like structure）が多数認められ、hCLSが炎症・線維化の起点となって肝線維化の発症に関与することを報告した。hCLSはCD11c陽性であるため、CD11c発現制御下にジフテリア毒素（DT）受容体を発現するマウスの骨髄を移植したMC4R欠損マウスを用いて短期モデルを作成し、NASH発症におけるhCLSの意義を検討した。DT投与によってhCLSを消去したところ、線維化促進因子の発現低下および組織学的解析において線維化の抑制が認められ、hCLSが実際に肝細胞障害を起点としてNASH発症に寄与することが明らかとなった。
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