隆起性皮膚線維肉腫発症に関与するmicroRNAの発現異常とシグナル伝達活性化

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860886
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 梶原 一亨 熊本大学, 大学院生命科学研究部(基礎系), 特任助教 (90433036)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 隆起性皮膚線維肉腫 / miR-205 / LRP-1

Outline of Annual Research Achievements

隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)は線維組織球性の中間群腫瘍であり、COL1A1/PDGFBの融合遺伝子に特徴づけられる腫瘍である。一方で、同融合遺伝子が陰性の症例も認められる。そのため、我々はmicroRNAに着目してさらなるDFSPの病態解明を行うこととした。
正常組織、皮膚線維腫、DFSP患者組織に関してmicroRNAのPCR arrayを行い、その中でもDFSPにて他群より減少していたmiR-205に着目した。局在検討のために、In situ hybridizationを行ったところ、DFSP腫瘍部位に一致してmiR-205の発現低下を認めた。
培養細胞株での検討では、正常線維芽細胞(NF)に比し、DFSPではmiR-205の低発現を認めた。またmiR-205が転写後調節する標的蛋白のなかでも、LRP-1に着目した。DFSPではLRP-1蛋白の高発現を認めた。NFにおいてmiR-205発現を抑制したところ、LRP-1蛋白産生が亢進し、細胞増殖が促進された。DFSP培養細胞株にてmiR-205発現を増強したところ、LRP-1蛋白産生が低下し、細胞増殖が抑制された。またDFSP患者組織ではLRP-1の高発現を認めた。さらにDFSP培養細胞株にてLRP-1をknock downしたところ、ERKのリン酸化が抑制され、細胞増殖も抑制された。
DFSPの発症機序として、miR-205の低発現によりLRP-1産生が亢進し、ERKのリン酸化が誘導され、その結果としてDFSPの細胞増殖が起こっていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Serum long non-coding RNA, snoRNA host gene 5 level as a new tumor marker of malignant melanoma. (2016)
  • Author(s): Ichigozaki Y, Fukushima S, Jinnin M, Miyashita A, Nakahara S, Tokuzumi A, Yamashita J, Kajihara I, Aoi J, Masuguchi S, Zhongzhi W, Ihn H.
  • Journal Title: Exp Dermatol. Volume: 25 Pages: 67-9
  • DOI: 10.1111/exd.12868.
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Serum concentrations of Flt-3 ligand in rheumatic diseases. (2015)
  • Author(s): Nakamura K1, Nakatsuka N, Jinnin M, Makino T, Kajihara I, Makino K, Honda N, Inoue K, Fukushima S, Ihn H.
  • Journal Title: Biosci Trends. Volume: 9 Pages: 342-9
  • DOI: 10.5582/bst.2015.01121.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] NUP160-SLC43A3 is a novel recurrent fusion oncogene in angiosarcoma. (2015)
  • Author(s): Shimozono N, Jinnin M, Masuzawa M, Masuzawa M, Wang Z, Hirano A, Tomizawa Y, Etoh-Kira T, Kajihara I, Harada M, Fukushima S, Ihn H.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 75 Pages: 4458-65
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0418.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EBI3 Downregulation Contributes to Type I Collagen Overexpression in Scleroderma Skin. (2015)
  • Author(s): Kudo H, Wang Z, Jinnin M, Nakayama W, Inoue K, Honda N, Nakashima T, Kajihara I, Makino K, Makino T, Fukushima S, Ihn H.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 195 Pages: 3565-73.
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402362.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biweekly gemcitabine therapy induces complete remission in cutaneous angiosarcoma resistant to multiple anticancer drugs. (2015)
  • Author(s): Kajihara I, Maeda S, Yamada S, Izumi K, Masuguchi S, Fukushima S, Jinnin M, Ihn H.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 42 Pages: 1197-8
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13077.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mice overexpressing integrin αv in fibroblasts exhibit dermal thinning of the skin. (2015)
  • Author(s): Wang Z, Jinnin M, Kobayashi Y, Kudo H, Inoue K, Nakayama W, Honda N, Makino K, Kajihara I, Makino T, Fukushima S, Inagaki Y, Ihn H.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 79 Pages: 268-78
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.06.008.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Combination chemotherapy with S-1 and docetaxel for cutaneous angiosarcoma resistant to paclitaxel. (2015)
  • Author(s): Kajihara I1, Kanemaru H, Miyake T, Aoi J, Masuguchi S, Fukushima S, Jinnin M, Ihn H.
  • Journal Title: Drug Discov Ther. Volume: 9 Pages: 75-7
  • DOI: 10.5582/ddt.2015.01005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelet-rich plasma therapy is effective for the treatment of refractory skin ulcers in patients with systemic sclerosis. (2015)
  • Author(s): Kanemaru H, Kajihara I, Yamanaka K, Igata T, Makino T, Masuguchi S, Fukushima S, Jinnin M, Ihn H.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 25 Pages: 660-1
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.924204.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Biweekly gemcitabine療法にて長期CRが得られている頭部血管肉腫の1例 (2015)
  • Author(s): 梶原 一亨, 泉 加奈子, 増口 信一, 福島 聡, 神人 正寿, 尹 浩信
  • Organizer: 第31回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
  • Place of Presentation: 大阪府(大阪国際会議場)
  • Year and Date: 2015-07-03
• [Book] 免疫症候群（第2版） II (2016)
  • Author(s): 梶原一亨、牧野貴充、神人正寿
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 日本臨牀社