オートファジー抑制による新たな膵癌治療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861089
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 橋本 大輔 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80508507)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: オートファジー / 膵癌 / ゲムシタビン / ５－ＦＵ

Outline of Annual Research Achievements

オートファジー (Autophagy) は、細胞が持っている、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つである。細胞内での異常なタンパク質の蓄積を防いだり、栄養環境が悪化したときにタンパク質のリサイクルを行う。また、オートファジーが積極的に細胞死を引き起こすという報告もある。オートファジーと膵癌の関連性については、まだ十分に解明されていない。我々はこれまでの研究で、オートファジーを抑制することが、新しい膵癌治療法となる可能性を示してきた。
この研究を発展させ、我々はまず膵癌患者における、オートファジーの誘導と予後をprospectiveに解析することとした。2013年4月から2015年12月まで52例の通常型膵癌に対して切除手術を行った。この症例の切除検体（癌部および通常膵実質部）を用いて、オートファゴゾームのマーカーであるLC3に対するウェスタンブロッティングを行っている。通常膵実質部に比べて癌部でLC3の発現が亢進している傾向があり、臨床病理学的特徴とともに解析し進行度、予後との関連を解析している。
また膵癌細胞株PANC-1、およびBxPC-3を用いて実験を行った。通常培養条件下でLC3の発現が見られ、つまりオートファジーが発現していた。オートファジー阻害薬により細胞増殖は抑制され、抗癌剤5-FUまたはゲムシタビンと併用した場合さらに強く細胞増殖が抑制された。つまり、オートファジーが細胞保護的に働いていることが示された。この結果は、Eur J Cancerに論文発表を行った。
今後は切除症例、非切除症例のオートファジーの誘導の程度と予後との関連をprospectiveに解析していく予定である。また、オートファジーが膵癌内で過剰に誘導される仕組みと、癌細胞内における具体的な機能の詳細を明らかにしていく。さらに臨床応用を前提として、より安全にオートファジーを抑制する手法を開発する。

Research Products

• [Journal Article] Residual total pancreatectomy: short- and long-term outcome Pancreatol. (2016)
  • Author(s): Hashimoto D, Chikamoto A, Sakata K, Taki K, Inoue R, Arima K, Hayashi H, Ohmuraya M, Hirota M, Baba H
  • Journal Title: Pancreatol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.04.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unused sterile instruments for closure prevents wound SSI after pancreatic surgery. (2016)
  • Author(s): Hashimoto D, Chikamoto A, Arima K, Taki T, Inoue R, Imai K, Yamashita Y, Baba H.
  • Journal Title: J Surg Res Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.jss.2016.02.044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heterogeneity of KRAS mutations in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Hashimoto D, Arima K, Yokoyama N, Chikamoto A, Taki T, Inoue R, Kaida T, Higashi T, Nitta H, Ohmuraya M, Hirota M, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Pancreas Volume: Epub ahead of print Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] KRAS, BRAF, PIK3CA Mutations and Patient Prognosis in 126 Pancreatic Cancers: Pyrosequencing Technology and Literature Review. (2016)
  • Author(s): Zhou L, Baba Y, Kitano Y, Miyake K, Zhang X, Yamamura K, Kosumi K, Kaida T, Arima K, Taki K, Higashi T, Imai K, Hashimoto D, Yamashita Y, Chikamoto A, Beppu T, Tan X, Baba H.
  • Journal Title: Med Oncol Volume: 33(4) Pages: 32
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0745-9.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The diagnostic role of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in predicting pancreatic ductal adenocarcinoma in patients with pancreatic diseases. (2016)
  • Author(s): Arima K, Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Tsuji A, Yamamura K, Kitano Y, Inoue R, Kaida T, Higashi T, Taki K, Imai K, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: Epub ahead of print Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-9-3p promotes cell proliferation by targeting TAZ (WWTR1) in hepatocellular carcinoma cells. (2015)
  • Author(s): Higashi T, Hayashi H, Ishimoto T, Takeyama H, Kaida T, Arima T, Taki T, Sakamoto K, Kuroki H, Okabe H, Nitta H, Hashimoto D, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 14;113(2) Pages: 252-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.170.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of postoperative weight loss on survival after resection for pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Hashimoto D, Chikamoto A, Ohmuraya M, Abe S, Nakagawa S, Beppu T, Takamori H, Hirota M, Baba H.
  • Journal Title: J Parenter Enteral Nutr. Volume: 39(5) Pages: 598-603
  • DOI: 10.1177/0148607114520992.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recombinant soluble thrombomodulin for postoperative disseminated intravascular coagulation. (2015)
  • Author(s): Hashimoto D, Chikamoto A, Miyanari N, Ohara C, Kuramoto M, Horino K, Ohshima H, Baba H.
  • Journal Title: J Surg Res Volume: 197(2) Pages: 405-11
  • DOI: 10.1016/j.jss.2015.04.048.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Staging laparoscopy leads to rapid induction of chemotherapy for unresectable pancreato-biliary cancers. (2015)
  • Author(s): Hashimoto D, Chikamoto A, Sakata K, Nakagawa S, Hayashi H, Ohmuraya M, Hirota M, Yoshida N, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Asian J Endoscopic Surg Volume: 8(1) Pages: 59-62
  • DOI: 10.1111/ases.12138.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accessory right hepatic artery branched from gastroduodenal artery. (2015)
  • Author(s): Yamashita K, Hashimoto D, Itoyama R, Okabe H, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 1 Pages: 90
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0092-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Successful surgical internal drainage of postoperative pancreatic pseudocyst through pancreaticojejunostomy with distal pancreatectomy: a case report. (2015)
  • Author(s): Sakata K, Hashimoto D, Taki K, Nakahara O, Ohmuraya M, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 1 Pages: 54
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0057-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatobiliary and Pancreatic: Skin metastases from cholangiocarcinoma mimicking herpes zoster. (2015)
  • Author(s): Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Hayashi H, Nitta H, Taki K, Higashi T, Arima K, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 30(9) Pages: 1337
  • DOI: 10.1111/jgh.12964.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reactive lymphoid hyperplasia of the liver requires differential diagnosis of hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Higashi T, Hashimoto D, Beppu T, Kaida T, Arima K, Takeyama H, Taki K, Sakamoto K, Sakata K, Hayashi H, Nitta H, Chikamoto A, Honda Y, Inomata Y, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 1 Pages: 31
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0034-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute gastric volvulus in a patient with trisomy 21. (2015)
  • Author(s): Arima K, Hashimoto D, Takata N, Doi Y, Yoshinaka I, Harada K, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 1 Pages: 5
  • DOI: 10.1186/s40792-014-0005-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of occult intrahepatic cholangiocarcinoma diagnosed by autopsy. (2015)
  • Author(s): Oda E, Hashimoto D, Shiomi Y, Onishi K, Hayashi H, Chikamoto A, Takeya M, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 1 Pages: 101
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0106-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pancreas-preserving partial duodenectomy of the distal regionpart for large duodenal adenoma: Rreport of a case. (2015)
  • Author(s): Shimizu K, Hashimoto D, Abe S, Chikamoto A, Baba H.
  • Journal Title: Surg Today Volume: 45(3) Pages: 390-393
  • DOI: 10.1007/s00595-014-0868-6.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 高齢者に対して膵頭十二指腸切除術を安全に行うために (2015)
  • Author(s): 橋本大輔、近本 亮、辻 顕、山村謙介、井上梨沙、有馬浩太、髙城克暢、東孝暁、新田英利、別府透、馬場秀夫
  • Organizer: 第77回日本臨床外科学会総会
  • Place of Presentation: 福岡サンパレス
  • Year and Date: 2015-11-28 – 2015-11-28
• [Presentation] Heterogeneity of KRAS mutation in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2015)
  • Author(s): Daisuke Hashimoto、Kota Arima,Akira Chikamoto,Katsunobu Taki,Risa Inoue,Takayoshi Kaida,Takaaki Higashi,Hidetoshi Nitta,Hiromitsu Hayashi,Hideo Baba
  • Organizer: The 47th European Pancreatic Club
  • Place of Presentation: Palacio de Congresos de Toledo El Greco
  • Year and Date: 2015-06-25 – 2015-06-25
• [Presentation] 膵液瘻はゼロにできるのか？膵空腸挿入吻合法と膵管空腸吻合法 (2015)
  • Author(s): 橋本大輔、有馬浩太、井上梨沙、髙城克暢、甲斐田剛圭、東孝暁、武山秀晶、新田英利、林洋光、岡部弘尚、近本亮、別府透、馬場秀夫
  • Organizer: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: ホテルグランパシフィック LE DAIBA（東京都）
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-12
• [Presentation] 膵頭十二指腸切除術後の合併症死亡ゼロを目指して (2015)
  • Author(s): 橋本大輔、近本亮、坂田和也、岡部弘尚、髙城克暢、井上梨沙、有馬浩太、新田英利、林洋光、別府透、馬場秀夫
  • Organizer: 第115回 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-16