悪性神経膠腫に対するGc-MAFの抗腫瘍効果とその分子機構

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861153
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 中島 公平 徳島大学, 大学病院, 助教 (40710554)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 脳腫瘍 / ｸﾞﾘｵﾌﾞﾗｽﾄｰﾏ / 免疫賦活 / GcMAF

Outline of Annual Research Achievements

GBMは、最も悪性度が高く、標準的治療を行っても平均生存期間約14ヶ月と予後不良である。
近年、腫瘍周辺の微小環境に働きかける治療法が注目され、、腫瘍免疫を賦活化させることで抗腫瘍効果や再発抑制を発揮することが期待されている。
血清糖タンパクは炎症によって誘導される酵素によりGc-MAFに変化し、ﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞは強力に活性化され腫瘍細胞の貪食が起こる。またGc-MAFは免疫賦活化作用により抗腫瘍効果、栄養血管新生を抑制する。Gc-MAFはヒト血清から製造可能であり実際にヒトに投与され、HIVや乳ガン、大腸がん、前立腺がんに対する抗腫瘍効果が報告されている。一方、 GBMに対するGc-MAFを用いたﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞ活性化療法については、国内・国外共にほとんど検討されておらず、Gc-MAFのGBMに対する抗腫瘍効果やその分子機構について解明することが期待されている。
ﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞは、2種類のタイプに分けられる。M1ﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞは炎症促進効果を有するﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞである。これに対しM2ﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞはIL-10やTGF-βなどを産生し、免疫抑制作用をもったﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞである。GBMのﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞはM2ﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞが優位であることが知られており、このM2ﾏｲｸﾛﾌｧｰｼﾞにより、免疫が抑制され、腫瘍増殖や血管新生促進因子を発現することで、GBM細胞が排除されることなく増殖し続けると考えられている。
ﾇｰﾄﾞﾏｳｽの担癌モデルに対し、連日投与14日後の腫瘍重量を比較すると、Gc-MAF投与群で有意に腫瘍が縮小することを見出した。14日以後にGc-MAFを投与しても縮小効果、殺細胞作用は認められなかった。免疫系の抑制された状態でも、GBM細胞増殖を抑制することを見出した。Gc-MAFの抗腫瘍効果は免疫賦活による細胞増殖抑制作用に加えて、mass reduction 後の再発抑制に有効性の分子機構を解明することは新たな治療法選択肢としての可能性が大いに期待される。

Research Products

• [Journal Article] Blocking of the interaction between Wnt proteins and their co-receptors contributes to the anti-tumor effects of adenovirus-mediated DKK3 in glioblastoma (2015)
  • Author(s): Hara K, Kageji T, Mizobuchi Y, Kitazato KT, Okazaki T, Fujihara T, Nakajima K, Mure H, Kuwayama K, Hara T, Nagahiro S
  • Journal Title: Cancer Lett Volume: 356 Pages: 496-505
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.09.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diagnosis of brain tumors using dynamic contrast-enhanced perfusion imaging with a short acquisition time (2015)
  • Author(s): Abe T, Mizobuchi Y, Nakajima K, Otomi Y, Irahara S, Obama Y, Majigsuren M, Khashbat D, Kageji T, Nagahiro S, Harada M
  • Journal Title: Springerplus Volume: 4 Pages: 88
  • DOI: 10.1186/s40064-015-0861-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Sonodynamic 5-ALA plus ultrasound therapy augments anti-tumor effects in the oncogene knock-in glioma stemcells (2015)
  • Author(s): K.Shono, T.Kageji, Y.Mizobuchi, T.Fujihara, K.Kitazato, K.Nakajima, H.Mure, K.Kuwayama, S.Nagahiro
  • Organizer: 20th Annual Socientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Texas,USA
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Down-regulation of MDR1 by DKK3 attenuates chemoresistance to temozolomide, and potentiates its anti-tumor effects (2015)
  • Author(s): T.Fujihara, T.Kageji, Y.Mizobuchi, R.Otsuka K.Kitazato, K.Hara, K.Shono, K.Nakajima H.Mure, K.Kuwayama, S.Nagahiro
  • Organizer: 20th Annual Socientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Texas,USA
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intensive chemotherapy followed by reduced radiation dose for intracranial non-germinomatous germ cell tumors (2015)
  • Author(s): T.Kageji, Y.Mizobuchi, K.Nakajima, S.Nagahiro, H.Watanabe, N.Inoue, K.Okamura, S.Kagami
  • Organizer: 20th Annual Socientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Texas,USA
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intensive chemotherapy followed by reduced radiation dose for intracranial non-germinomatous germ cell tumors (2015)
  • Author(s): T. Kageji, Y. Mizobuchi, K. Nakajima, S. Nagahiro, H. Watanabe, N. Inoue, K. Okamura, S. Kagami
  • Organizer: 13th Congress of the World Federatoin of Interventional and Therapeutic Neuroradiology
  • Place of Presentation: Gold Coast, Australia
  • Year and Date: 2015-11-09 – 2015-11-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Strategy and Clinical Results for Intracranial Non-germinomatous Germ Cell Tumors Induced Intensive Chemotherapy (2015)
  • Author(s): T.Kageji, Y.Mizobuchi, K.Nakajima, S.Nagahiro H.Watanabe, N.Inoue, K.Okamura, S.Kagami
  • Organizer: The 4th International CNS Germ Cell Tumor Symposium
  • Place of Presentation: HAPPO-EN,Tokyo,minato-ku
  • Year and Date: 2015-04-12 – 2015-04-15
• [Presentation] Intensive Chemotherapy Followed by Reduced Dose Radiation for Intracranial Non-germinomatous Germ Cell Tumors (2015)
  • Author(s): H.Watanabe, N.Inoue, K.Okamura, S.Nagahiro, Y.Mizobuchi, K.Nakajima,T.Kageji, S.Kagami
  • Organizer: The 4th International CNS Germ Cell Tumor Symposium
  • Place of Presentation: HAPPO-EN,Tokyo,minato-ku
  • Year and Date: 2015-04-12 – 2015-04-15