前立腺癌のがん幹細胞性遺伝子ネットワークを標的とした新規治療戦略

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861299
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30445407)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / CRPC / 再プログラム化 / がん幹細胞 / C4-2AT6 / バイオインフォマティクス / リプログラミング療法

Outline of Annual Research Achievements

去勢抵抗性前立腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer: CRPC）は難治性であり、新規治療戦略の確立は泌尿器科医に課せられた急務の課題である。申請者は難治性癌における幹細胞性・治療抵抗性獲得プロセスと、山中因子による体細胞からの多能性幹細胞であるiPS細胞誘導・獲得プロセスの類似点に着目し、がん幹細胞性遺伝子ネットワークを標的とする新規薬剤スクリーニング系を確立し報告してきた。本研究は幹細胞性・抗がん治療耐性を内包する遺伝子ネットワークを標的とし、既存薬剤を用いた抗がん剤治療耐性癌から抗がん剤感受性癌へのネットワークへの転換・再プログラム化・初期化による革新的・独創的な新規治療戦略の確立を目的として以下の研究を実施した。

オープンソースで体系的に収集され公開されている遺伝子データベースを解析し、これらの遺伝子発現プロファイルを申請者独自のアルゴリズムとバイオインフォマティクスで分析・解析することで新規幹細胞関連マーカーを同定した。
in vitroの検証実験系として、申請者はヒト前立腺細胞株LNCaPとヒトCRPC細胞株C4-2をアンドロゲン除去環境下で長期間(6-18月間)培養し新規にCRPCヒトPCa細胞株LNKO6/12/18 とC4-2AT6/12/18を樹立して、機能解析の対象とした。内因性のがん幹細胞マーカーなどの発現に基づき、新規前立腺癌細胞株を薬剤スクリーニング実験系の対象として、上記プラットフォームに基づいた遺伝子ネットワークの初期化・再プログラム化による候補薬剤を選択し、in vitroにおいてそれら薬剤の有効性を検定し、数種類の候補物質を同定した。引き続き機能解析を進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The prognostic significance of OCT4 expression in patients with prostate cancer. Human Pathology 2016 in press (2016)
  • Author(s): Kosaka T, Mikami S, Yoshimine S, Miyazaki Y, Daimin T, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M.
  • Journal Title: Human Pathology 2016 in press Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2015.12.008.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Should we try antiandrogen withdrawal in castration-resistant prostate cancer patients? Insights from a retrospective study, (2016)
  • Author(s): Hongo H, Kosaka T, Mizuno R, Ezaki T, Matsumoto K, Morita S, Shinoda K, Shinojima T, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M.
  • Journal Title: Clin Genitourin Cancer Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.02.014.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Efficacy of treatment with a GnRH antagonist in prostate cancer patients previously treated with a GnRH agonist. (2015)
  • Author(s): Ezaki T, Kosaka T, Mizuno R, Shinojima T, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Aug;76(2):301-6. Volume: Aug;76(2): Pages: 301-6.
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2798-4.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 前立腺癌のがん幹細胞性遺伝子ネットワークを標的とした薬剤耐性克服を目指す新規治療戦略 (2016)
  • Author(s): 小坂威雄
  • Organizer: 第11回ＴＲワークシップ
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-01-15 – 2016-01-15
  • Invited
• [Presentation] 難治性前立腺癌に対する遺伝子発現プロファイルを標的とした新規治療戦略 (2015)
  • Author(s): 小坂 威雄
  • Organizer: 第第53回日本癌治療学会学術集会 前立腺癌：前立腺癌がん治療個別化の最前線：臓器別シンポジウム 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療戦略
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-30
  • Invited
• [Presentation] 難治性前立腺癌に対する再プログラム化戦略 (2015)
  • Author(s): 小坂 威雄
  • Organizer: 第７４回日本癌学会学術集会 臓器別シンポジウム、前立腺癌進展の分子メカニズムと去勢抵抗性前立腺癌に対する治療戦略
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-10 – 2015-10-10
  • Invited
• [Presentation] 常識を疑う前立腺癌の挙動 (2015)
  • Author(s): 小坂 威雄
  • Organizer: 第3回泌尿器画像診断・治療技術研究会
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-09-26 – 2015-09-26
  • Invited
• [Presentation] ドセタキセル療法抵抗性前立腺癌に対するリバビリン併用ドセタキセル療法に関する非盲検非無作為化前向きパイロット臨床試験 (2015)
  • Author(s): 小坂威雄、前田高宏、長田浩彦、吉峰俊輔、篠島利明、水野隆一、篠田和伸、森田伸也、菊地栄次、宮嶋哲、大家基嗣
  • Organizer: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航金沢（金沢県金沢市）
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-21
• [Book] 前立腺癌-基礎・臨床研究の最新知見 (2016)
  • Author(s): 小坂 威雄, 大家 基嗣 （分担執筆）
  • Total Pages: Page45-49
  • Publisher: 日本臨床