Are APOBEC deaminases oncogenic in HPV infection?

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861318
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 若江 亨祥 金沢大学, 医学系, 助教 (70638303)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: APOBEC / ヒトパピローマウイルス / 子宮頸癌 / hypermutation

Outline of Annual Research Achievements

AID/APOBEC ファミリーは、脱アミノ反応によりシトシン(C)をウラシル(U)に変換する遺伝子改変酵素群である。本研究は、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染病態における APOBEC の発癌への関与を明らかにする事を目標にした。①子宮頸部異形成細胞株W12を用いた検討にて、インターフェロンβによりAPOBECが誘導されHPV16ゲノムに連続するC-to-U変異(hypermutation)が導入される事を明らかにした。②同じくW12を用いて、上皮細胞の分化がAPOBECの発現を誘導し、ミトコンドリアゲノムにhypermutationを導入する事を明らかにした。③293細胞を用いた検討により、APOBECは染色体ゲノムにもhypermutationを導入する事を明らかにした。④HPV16(+)子宮頸部異形成検体を用いた検討の結果、W12と同様hypermutationがHPV16ゲノムから検出される事を明らかにした。⑤中咽頭癌検体を用いた検討により、APOBECの発現量とHPV16ゲノムの宿主へのインテグレーションは相関する事を明らかにした。以上の知見から、APOBECはウイルス感染により放出されるサイトカインや宿主細胞の分化によって誘導され、染色体、ミトコンドリア、HPVゲノムに変異を導入する事で発癌に寄与する可能性が示唆された。また変異導入がHPVゲノムのインテグレーションに寄与している可能性が示唆された。現在APOBECにより導入された変異が細胞の形質にどう影響を与えるのかなど、さらに検討を進めている。

Research Products

• [Journal Article] APOBEC3A associates with human papillomavirus genome integration in oropharyngeal cancers (2017)
  • Author(s): Kondo S, Wakae K, Wakisaka N, Nakanishi Y, Ishikawa K, Komori T, Moriyama-Kita M, Endo K, Murono S, Wang Z, Kitamura K, Nishiyama T, Yamaguchi K, Shigenobu S, Muramatsu M, Yoshizaki T.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 36 Pages: 1687-1697
  • DOI: 10.1038/onc.2016.335.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of APOBEC3 in HPV-related carcinogenesis (2017)
  • Author(s): Kousho Wakae, Que Lusheng, Md Mohiuddin, Kouichi Kitamura, Wang Zhe, Takashi Izuka, Mitsuhiro Nakamura, Hiroshi Fujiwara, Satoru Kondo, Tomokazu Yoshizaki, Tomoaki Nishiyama, and Masamichi Muramatsu
  • Organizer: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2017-01-26 – 2017-01-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] APOBEC3はHPV16感染細胞のミトコンドリアDNAにhypermutationを導入する (2016)
  • Author(s): 若江 亨祥、Que Lusheng、喜多村 晃一、飯塚 崇、中村 充弘、藤原 浩、近藤 悟、吉崎 智一、柊元 巌、西山 智明、村松 正道
  • Organizer: 第39回分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] APOBEC3 hypermutates mitochondrial DNA in differentiating dysplastic keratinocytes (2016)
  • Author(s): Kousho Wakae, Que Lusheng、Kouichi Kitamura, Takashi Izuka, Mitsuhiro Nakamura, Hiroshi Fujiwara, Satoru Kondo, Tomokazu Yoshizaki, Tomoaki Nishiyama, and Masamichi Muramatsu
  • Organizer: The 13th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine / The 16th Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ品川（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-10-30 – 2016-11-01
  • Int'l Joint Research