子宮平滑筋肉腫の血行性肺転移に対する新規抗転移薬の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26861319
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 石兼 真 福井大学, 医学部, 特命助教 (40470190)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 子宮肉腫 / 血行性肺転移 / 生理活性ペプチド / 血管内皮細胞 / 抗転移薬

Outline of Annual Research Achievements

本邦での三大疾患は癌、心筋梗塞、脳卒中で、なかでも癌は近年の死因一位であり、年々死亡数は増加していることからも、癌治療分野における革新的な治療法の開発が極めて難しいことがうかがえる。これまで、生活習慣病が癌の進行に関与していることが報告されており、循環器疾患である高血圧と癌の関連性についても基礎、臨床研究において重要性が示唆されている。高血圧の原因の一つに、レニン・アンジオテンシン系の亢進があげられる。その中でも、昇圧ペプチドであるアンジオテンシンII（Ang II）が癌の進行に関与していることが報告されているが、癌転移促進メカニズムについては不明な点が多く残されている。AngIIシグナルの癌肺転移増悪メカニズム解明から抗癌転移薬を開発し、悪性腫瘍の血行性他臓器転移に対する新規治療法の確立を目的とし、本年度は血行性癌転移モデルマウスを用いた抗高血圧薬の転移抑制効果の評価、AngIIによる転移増悪メカニズムの解析を行った。
（1）血行性メラノーマ肺転移モデルを用いた検討により、AngIIを持続投与したマウスでは、コントロールマウスと比較して癌肺転移が増悪することを確認した。また、抗高血圧薬投与によりAngII誘発高血圧を正常値まで減少させたマウスにおいて、抗高血圧薬の作用機序により転移抑制効果に差があることを明らかにした。遺伝子改変マウスを用いた検討において、血管内皮細胞におけるアンジオテンシンシグナルが癌転移調節に関与している可能性を明らかにした。
（2）AngIIを持続投与したマウスの肺血管内皮細胞において、細胞接着因子の発現が増加し、抗高血圧薬投与によりその発現増加が抑制されることを明らかにした。また、AngIIを持続投与したマウスでは、尾静脈投与した癌細胞の肺への接着が増加し、抗高血圧薬投与により抑制されることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当年度は、血行性癌転移モデルマウスを用いてAngIIによる転移増悪作用の評価や抗転移薬の評価、転移増悪関連因子の同定を計画していた。血行性癌肺転移モデルを用いた検討において、AngIIによる癌肺転移増悪効果、抗高血圧薬による抑制作用を明らかにした。また、遺伝子改変動物を用いた検討から、血管内皮細胞におけるAngIIシグナルが転移増悪に関与している可能性を明らかにし、癌細胞の肺への接着過程における同シグナルの関連性を明らかにした。これらの研究結果をもとに、癌転移増悪メカニズムの解明を進めており、進展状況は順調であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究結果をもとに、AngIIによる癌転移増悪メカニズムを明らかにすると共に、抗高血圧薬や生理活性ペプチドの転移抑制薬としての有効性や転移抑制メカニズムを明らかにする。また、子宮肉腫の血行性肺転移に対するこれらの抗高血圧薬の有効性を評価するために子宮肉腫転移モデルの確立を行う。
（1）AngII増悪血行性癌肺転移モデルを用いて、生理活性ペプチドによる転移抑制効果を評価する。in vivo、in vitroの評価により癌-血管内皮接着過程における生理活性ペプチドの作用を明らかにする。PCRやウェスタンブロットを用いて、転移調整因子やシグナルの同定を行う。
（2）これまでに樹立している、GFP導入ヒト子宮肉腫株を用いて、子宮肉腫自然転移モデルを確立する。転移評価は、蛍光実体顕微鏡を用いて各組織のGFP陽性細胞の生着により評価を行う。このモデルを用いて、抗転移薬や生理活性ペプチドの子宮肉腫他臓器転移に対する抑制効果を評価する。

Research Products

• [Journal Article] Identification of novel steroidogenic factor 1 (SF-1)-target genes and components of the SF-1 nuclear complex (2015)
  • Author(s): Mizutani, T., Kawabe, S., Ishikane, S., Imamichi, Y., Umezawa, A., Miyamoto, K.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Endocrinology Volume: 408 Pages: 133-137
  • DOI: 10.1016/j.mce.2014.11.019
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide protects against cisplatin-induced acute kidney injury (2015)
  • Author(s): Nojiri, T., Hosoda, H., Kimura, T., Miura, K., Ishikane, S., Tokudome, T., Shintani, Y., Okumura, M., Miyazato, M., Kangawa, K.
  • Journal Title: Cancer Chemotherapy and Pharmacology Volume: 75 Pages: 123-129
  • DOI: 10.1007/s00280-014-2624-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells (2015)
  • Author(s): Nojiri, T., Hosoda, H., Tokudome, T., Miura, K., Ishikane, S., et.al.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 112(13) Pages: 4086-4091
  • DOI: 10.1073/pnas.1417273112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C-type natriuretic peptide attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice (2015)
  • Author(s): Kimura, T., Nojiri, T., Hosoda, H., Ishikane, S., Shintani, Y., Inoue, M., Miyazato, M., Okumura, M., Kangawa, K.
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 194 Pages: 631-637
  • DOI: org/10.1016/j.jss2014.11.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of C-type natriuretic peptide on cisplatin-induced nephrotoxicity in mice (2015)
  • Author(s): Kimura, T., Nojiri, T., Hosoda, H., Ishikane, S., Shintani, Y., Inoue, M., Miyazato, M., Okumura, M., Kangawa, K.
  • Journal Title: Cancer Chemotherapy and Pharmacology Volume: 75(5) Pages: 1057-1063
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2734-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C/EBPβ (CCAAT/enhancer-binding protein β ) mediates progesterone production through transcriptional regulation in co-operation with SF-1 (steroidogenic factor-1 ) (2014)
  • Author(s): Mizutani, T., Ju, Y., Imamichi, Y., Osaki, T., Yazawa, T., Kawabe, S., Ishikane, S., Matsumura, T., Kanno, M., Kamiki, Y., Kimura, K., Minamino, N., Miyamoto, K.
  • Journal Title: Biochem. J. Volume: 460 Pages: 459-471
  • DOI: 10.1042/BJ20131522
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of angiogenic, cytoprotective, and immunosuppressive properties of human amnion- and chorion-derived mesenchymal stem cells (2014)
  • Author(s): Yamahara, K., Harada, K., Ohshima, M., Ishikane, S., Ohnishi, S., Tsuda, H., Otani, K., Taguchi, A., Soma, T., Ogawa, H., Katsuragi, S., Yoshimatsu, J., Harada-Shiba, M., Kangawa, K., Ikeda, T.
  • Journal Title: PLos One Volume: 9（2） Pages: e88319
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide inhibits lipopolysaccharide-induced acute lung injury (2014)
  • Author(s): Nojiri, T., Hosoda, H., Tokudome, T., Miura, K., Ishikane, S., Kimura, T., Shintani, Y., Inoue, M., Sawabata, N., Miyazato, M., Okumura, M., Kangawa, K.
  • Journal Title: Pulumonary Pharmacology and Therapeutics Volume: 29(1) Pages: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2014.01.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SF-1とC/EBPβによるステロイドホルモン産生調節機構 (2014)
  • Author(s): 水谷哲也、河邉真也、石兼 真、今道力敬、宮本 薫
  • Organizer: 平成26年度日本動物学会中部支部大会
  • Place of Presentation: のと勤労者プラザ（石川県鳳珠郡）
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-24
• [Presentation] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの固形癌に対する肺転移抑制効果 (2014)
  • Author(s): 野尻 崇，細田洋司，徳留 健，三浦浩一，石兼 真，木村 亨，望月直樹，宮里幹也，奥村明之進，寒川賢治
  • Organizer: 第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市開港記念会館（横浜市中区）
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [Presentation] ヒト子宮肉腫の肺転移モデルマウスの確立 (2014)
  • Author(s): 河邉真也, 水谷哲也, 石兼 真, 宮本 薫, 吉田好雄
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] ANPは血管内皮細胞における癌細胞の接着制御を介してアンジオテンシンII誘発メラノーマ肺転移を抑制する (2014)
  • Author(s): 石兼 真, 水谷哲也, 河邉真也, 宮本 薫
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Atrial natriuretic peptide attenuates pulmonary metastasis enhanced by angiotensin II through regulation of tumor-cell adhesion to vascular endothelial cells (2014)
  • Author(s): Ishikane, S., Mizutani, T., Hosoda, H., Tokudome, T., Nojiri, T., Kimura, T., Miura, K., Kawabe, S., Imamichi, Y., Miyazato, M., Kangawa, K., Miyamoto, K.
  • Organizer: The Conference on Bioactive Peptides for Cell-Cell Communication 2014
  • Place of Presentation: ホテルグランディア京都（京都市下京区）
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] Protective effect of C-type natriuretic peptide on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice (2014)
  • Author(s): Kimura, T., Nojiri, T., Hoshoda, H., Ishikane, S., Miyazato, M., Kangawa, K.
  • Organizer: The Conference on Bioactive Peptides for Cell-Cell Communication 2014
  • Place of Presentation: ホテルグランディア京都（京都市下京区）
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] C/EBPβによるCYP11A1の新たな転写調節機構 (2014)
  • Author(s): 水谷哲也, 今道力敬, 河邉真也, 石兼 真, 宮本 薫
  • Organizer: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 冨士レークホテル(山梨県南都留郡）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [Presentation] Steroidogenic Factor 1 (SF-1) and C/EBPβ cooperatively regulate progesterone production. 16th International Congress of Endocrinology (2014)
  • Author(s): Mizutani, T., Imamichi, Y., Kawabe, S., Ishikane, S., Osaki, T., Minamino, N., Miyamoto, K.
  • Organizer: The Endocrine Society's 96th Annual Meeting & EXPO 2014
  • Place of Presentation: McCormic Place(米国・シカゴ）
  • Year and Date: 2014-06-21 – 2014-06-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] 子宮肉腫転移モデル (2014)
  • Inventor(s): 吉田好雄、河邉真也、水谷哲也、宮本 薫、石兼 真、清野 泰
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人 福井大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2014-149007
  • Filing Date: 2014-07-22