卵巣明細胞腺癌における新規HIF-1活性化阻害薬の開発ならびに有効性

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861343
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 宮澤 昌樹 東海大学, 医学部, 特定研究員 (30624572)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: HIF-1 / 卵巣明細胞腺癌 / HDAC7 / シリビニン / Vorinostat / HIF-1活性化阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

【目的】低酸素誘導因子(HIF-1α)の核移行についてはほとんど解明されていなかったが、近年、HIF-1αの核移行にはヒストン脱アセチル化酵素7(HDAC7)との複合体の形成が関与している可能性が報告された。さらに、ミルクシスルというキク科の植物の活性成分であるシリビニンに高いHIF-1αの発現抑制やHIF-1活性化の阻害効果があることも報告されてきている。そこで本研究期間では、これまでの我々の研究結果を鑑みて、HIF-1αが高率に核へ移行、活性化している卵巣明細胞腺癌をターゲットに、①HIF-1αの核移行メカニズムと活性化機構の解明、②明細胞腺癌をはじめとした上皮性卵巣癌におけるシリビニンのHIF-1ならびにHIF関連因子抑制効果の検証③シリビニンを用いた抗腫瘍効果の検討を目的に研究を展開してきた。

【成績】HDAC7の発現は、明細胞腺癌で強陽性例を多く認め、HDAC7陽性例は予後不良な傾向を認めた。HDAC阻害剤VorinostatはHIF-1α、VEGFのmRNAの発現を抑制した。シリビニンによるHDAC7, HIF-1α, VEGFの発現抑制はHeLa細胞にシリビニン投与後2h、6hにおいて、シリビニン濃度依存的にHIF-1αのタンパク発現の減少が認められた。

【考察】HDAC7の抑制はHIF-1αの発現抑制を通じた新たなHIF-1活性化阻害剤として有効である可能性が期待された。また、HDAC阻害剤の投与によりHDAC7, HIF-1αおよびVEGFのmRNA発現に減少を認めたが、今後、HDAC7をノックダウンしこれらの機構を解明する必要があると考えられた。シリビニンはHIF-1αタンパクの発現抑制をすることから、新たなHIF-1活性化阻害剤としての有効性が期待された。シリビニンは副作用も少ないことから、抗腫瘍の観点からも副作用の軽減された抗腫瘍薬として期待される。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced Expression of Hydroxylated Ceramide in Well-Differentiated Endometrial adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Tajima T, Miyazawa M, Hayashi M, Asai S, Ikeda M, Shida S, Hirasawa T, Iwamori M, Mikami M.
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible role of thymidine phosphorylase in gynecological tumors as an individualized treatment strategy. (2016)
  • Author(s): Shida M, Yasuda M, Fujita M, Miyazawa M, Kajiwara H, Hirasawa T, Ikeda M, Matsui N, Muramatsu T, Mikami M.
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Use of epithelial-specific antigen for cytological diagnosis of glandular lesions in the uterine cervix. (2016)
  • Author(s): Matsui N, Kajiwara H, Morishita A, Iida T, Nakazawa K, Miyazawa M, Mikami M, Ogawa T, Nakamura N, Sato S.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 66(5) Pages: 305-8
  • DOI: 10.1111/pin.12379.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytological Study of Grade 3 Endometrioid Adenocarcinoma of Endometrial Origin: Cytoarchitecture and Features of Cell Clusters Assessed With Endometrial Brushing Cytology--Focusing on a comparison with endometrioid adenocarcinoma Grade 1, 2. (2015)
  • Author(s): Matsui N, Kajiwara H, Morishita A, Tsukada H, Nakazawa K, Miyazawa M, Mikami M, Nakamura N, Sato S.
  • Journal Title: Tokai J Exp Clin Med. Volume: 40(2) Pages: 29-35
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fully-sialylated alpha-chain of complement 4-binding protein: Diagnostic utility for ovarian clear cell carcinoma. (2015)
  • Author(s): Mikami M, Tanabe K, Matsuo K, Miyazaki Y, Miyazawa M, Hayashi M, Asai S, Ikeda M, Shida M, Hirasawa T, Kojima N, Sho R, Iijima S.
  • Journal Title: Gynecol Oncol. Volume: 139(3) Pages: 520-8
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.10.012.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 卵巣明細胞腺癌における Hypoxia Inducible Factor1α 遺伝子多型頻度および exon12 C1772T 遺伝子多型が臨床的予後に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 鈴木裕之, 安田政実, 加藤智美, 鎌田孝一, 吉田正行, 宮澤昌樹, 岡垣竜吾, 藤原恵一, 石原理
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] ヒト子宮頸癌由来細胞のGM2糖鎖を持つガングリオシドの合成酵素遺伝子 (2015)
  • Author(s): 田中京子, 宮澤昌樹, 三上幹男, 青木大輔, 木口一成, 岩森正男
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 高齢者子宮内膜癌の病理学的検討 (2015)
  • Author(s): 大金直樹, 鴨志田伸吾, 宮澤昌樹, 加藤久盛, 亀田陽一, 堀慎一, 加藤智美, 安田政実
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02