Dock関連分子による緑内障と視神経炎の治療研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861479
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 木村 敦子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (60569143)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / 神経保護 / 緑内障

Outline of Annual Research Achievements

バルプロ酸は抗てんかん薬として世界中で広く使用されており, 近年では神経保護効果をもつ可能性が指摘されている。 そこでバルプロ酸が網膜神経節細胞の保護薬として有効か検討した。バルプロ酸は網膜のグリア細胞における神経栄養因子（BDNF）の発現量を上昇させることから、BDNFの受容体であるTrkBが網膜神経節細胞から欠損するマウスで同様の毒性実験を行った。その結果、バルプロ酸の神経保護効果が大きく減少したことから、バルプロ酸による神経保護作用にはBDNF－TrkB経路が関与することが明らかとなった。（Kimura et al., Am J Pathol, 2015）。次に正常眼圧緑内障モデル動物に対してバルプロ酸を毎日投与したところ、治療開始から2週後には網膜神経節細胞死の抑制が観察され、視機能障害の進行も予防できることが分かった（Kimura et al., Neurosci Lett, 2015）。以上から既存薬であるバルプロ酸の神経保護作用が緑内障治療にも有用な可能性が示唆された。
一方、Dock8欠損マウスを用いた解析から視神経炎症における視機能障害の重症化にはDock8が大きく寄与していることを見出している。Dock8は免疫系細胞で強く発現するが神経細胞ではその発現がほとんど認められない。したがって、Dock8欠損マウスにおける視機能障害の軽症化は、免疫抑制を介した間接的な神経保護効果であると考えられる。

Remarks

視覚病態プロジェクト
http://www.igakuken.or.jp/retina/

Research Products

• [Journal Article] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., *Namekata, K. and Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 3238-3247
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H. and *Harada, T.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1720
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.93.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H. and *Harada, T
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: 56 Pages: 5012-5019
  • DOI: 10.1167/iovs.15-17142.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling (2015)
  • Author(s): Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C. and *Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 756-764
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K. and *Harada, T
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 588 Pages: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.054.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): 6.Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y. and *Harada, T
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 592 Pages: 27-31
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.02.059.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] ブリモニジンは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を抑制する. (2015)
  • Author(s): 仙波賢太郎、行方和彦、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 札幌芸文館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する. (2015)
  • Author(s): 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-16