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2014 Fiscal Year Research-status Report

がん微小環境ストレス応答における悪性形質獲得機序の解明

Research Project

Project/Area Number 26870600
Research InstitutionTokai University

Principal Investigator

遠藤 整  東海大学, 医学部, 講師 (10550551)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsがんの微小環境 / 低栄養 / 浸潤
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、がん微小環境ストレスが、がん細胞の高い増殖、浸潤、生存、生体防御能力といった悪性形質を獲得するメカニズムについて、LKB1/AMPKを中心に一元的に説明することを目指し、研究を行った。
本年度は、低栄養適応シグナルとしてLKB1/AMPK経路に着目し、がんの浸潤転移ならびに血管新生などがんの悪性形質において重要な役割を担うMatrix Metalloproteinase (MMP)の発現とその分子連関について検討を行った。がんの微小環境の一つである低栄養(グルコース飢餓)は、肝がん細胞株や膵がん細胞株において著明にAMPKとAMPKの下流分子であるACCを著明にリン酸化しすると同時にMMPのタンパク産生の亢進が認められた。グルコース飢餓によるMMPの転写活性化を検討するため、MMP遺伝子のプロモーター領域を用いたルシフェラーゼアッセイを行ったところ、著明な転写活性化が認められた。すなわち、グルコース飢餓によるMMPの誘導は転写レベルでの制御により調節されていることが示唆された。一方、これらの反応はLKB1の欠失細胞株であるHeLa, A549細胞において確認できないことから、グルコース飢餓によるMMPの発現誘導はLKB1を介したAMPKの活性化が重要であることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、LKB1/AMPKに着目したグルコース飢餓によるMMPの発現誘導が確認され、その分子メカニズムの解明を行うためLKB1の強制発現およびLKB1, AMPKのノックダウン細胞株の樹立に取りかかることが出来た。今後の研究展開が十分に期待できると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後はグルコース飢餓により活性化されるLKB1/AMPKを介し、MMPが発現誘導する詳細な機序について解析を行う。MMPの発現誘導は、転写調節による関与が示唆されたため、転写因子結合部位に対する変異挿入などを行い転写活性化促進部位の検討を行う。
LKB1/AMPKは飢餓適応のみならず、酸化ストレス応答にも関与していることが知られているが、詳細は不明な点が多い。酸化ストレス制御のマスターレギュレーターであるKeap1/Nrf2シグナルに着目し、LKB1/AMPK, Keap1/Nrf2, およびMMPの相互関係について検討する。また、グルコース飢餓のみならず他の飢餓条件(アミノ酸飢餓など)も同様にMMPの発現誘導に関与するのかを検討する。

Causes of Carryover

現在までのところ順調に成果を得ているが、LKB1およびAMPKのノックダウン細胞株の樹立や細胞内エネルギー代謝関連の代謝産物の定量に関して条件検討に時間を要しており、次年度において引き続き検討を継続するため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

一般的な実験試薬、および細胞培養に関連した消耗品の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2015 2014

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Effects of liposome-encapsulated hemoglobin on learning ability in tokai high-avoider rat after total brain ischemia and reperfusion.2014

    • Author(s)
      Kawaguchi AT, Endo H, Aikawa H, Yamano M, Kawaguchi Y, Haida M, Watanabe T.
    • Journal Title

      Artificial Organs

      Volume: 38 Pages: 667-674

    • DOI

      10.1111/aor.12352

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] がん細胞の低栄養環境適応と進展メカニズムの解明2015

    • Author(s)
      遠藤整、根津貴洋、渡辺哲、立道昌幸
    • Organizer
      第14回分子予防環境医学研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2015-02-13 – 2015-02-14
  • [Presentation] ネオニコチノイド系アセタミプリド曝露によるマウス精巣および脳への影響2014

    • Author(s)
      寺山 隼人, 金沢 輝久, 田村 摩衣子, 遠藤 整, 坂部 貢
    • Organizer
      第17回環境ホルモン学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-12-09 – 2014-12-09
  • [Presentation] ラットNASHモデルにおける酪酸菌投与が腸内細菌叢に与える影響2014

    • Author(s)
      小林 典子, 田中 守, 遠藤 整, 渡辺 哲
    • Organizer
      第45回日本消化吸収学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-11-22

URL: 

Published: 2016-06-01  

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