Angptl2阻害点眼薬によるぶどう膜炎軽症化の検討

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893004
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 岩田 大樹 北海道大学, 大学病院, 助教 (70374402)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: ぶどう膜炎 / Angptl 2

Outline of Annual Research Achievements

Angptl2阻害薬のぶどう膜炎に対する治療効果については、今まで全く不明であった。この薬剤は市販されていないため、Angptl2阻害薬（ボナック核酸）をボナックから供給を受けこれを使用している。点眼などの局所治療に使用可能であることから全身投与と比べ安全面でも臨床応用しやすいという利点がある。
本研究のぶどう膜炎の動物モデルとして、外毒素による非特異的急性前眼部炎症のモデルであるエンドトキシン誘導ぶどう膜炎（endotoxin induced uveitis; EIU）マウスを用いている。まず6- 8週齢のC57BL/6 マウスにAngptl 2阻害薬を点眼し、投与群と非投与群を作成した。点眼はEIU誘導24時間前から3時間毎に行い、リポポリサッカライド(LPS)を腹腔内注射し、EIU を誘導した。6時間後に網膜を摘出しRT-PCRにて、網膜における各種炎症性サイトカイン、ケモカインの発現変化をmRNAレベルで解析した。しかしながらコントロール群と比較し、有意な発現の変化はみられなかった。そのためAngptl 2阻害薬の投与時期、回数ならびに投与方法を改めて検討を行う必要があった。
その後、Angptl 2阻害薬を硝子体内投与に投与方法を変更し、投与群と非投与群を作成した。Angptl 2阻害薬の投与はEIU誘導の24時間前に行い、EIU誘導の6時間後に網膜を摘出し各種炎症性サイトカイン、ケモカインの発現変化をmRNAレベルで解析した。現在までの解析でtnfa、ccl2、icam1では発現の低下傾向がみられ、il-6では有意な発現の低下がみられている。
これまでの研究で、Angptl 2阻害薬を用いた炎症抑制を示唆する結果が見出された。また炎症抑制を導くAngptl 2阻害薬の至適な投与量、時期、投与方法が判明した。今後はこれらの結果に基づいて、EIUマウスモデルでの網膜血管内の白血球接着数の測定、眼内への炎症細胞浸潤の変化、網膜組織の免疫染色などを行い、さらなる解析を継続する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初計画していた投与回数・投与方法で十分な炎症抑制効果がみられなかったため、Angptl 2阻害薬の投与時期、回数ならびに投与方法を改めて検討を行う必要があった。

Strategy for Future Research Activity

現在まで当初予定していた点眼における十分な炎症抑制効果は証明されていない。しかしながら点眼においても治療回数、時期を変更することで効果を示す可能性はいまだ残されている。
また、硝子体内投与といった臨床でもすでに用いられている手法を用いてAngptl 2阻害薬を投与することにより、EIUマウスモデルにおいて網膜での炎症性サイトカインのmRNA発現の低下がみられた。
今後もこの手法を用いて、EIUマウスモデルにおけるAngptl 2阻害薬に対する治療効果を解析していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis by inhibition of glyceraldehyde derived-advanced glycation end product formation (2014)
  • Author(s): Dong Z, Iwata D, Kitaichi N, Takeuchi M, Sato M, Endo N, Iwabuchi K, Ando R, Fukuhara J, Kinoshita S, Lennikov A, Kitamura M, Mizuuchi K, Kanda A, Noda K, Namba K, Yamagishi S, Ohno S, Ishida S
  • Journal Title: J Leukoc Biol Volume: 96 Pages: 1077-1085
  • DOI: 10.1189/jlb.3A0513-288RRR
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 平滑筋肉腫に合併した腫瘍随伴網膜症が疑われた１例 (2014)
  • Author(s): 高橋 明裕、齋藤航、齋藤理幸、岩田大樹、神田敦宏、石田 晋
  • Journal Title: 臨床眼科 Volume: 68 Pages: 819-824
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Towards live assessment of human leukocyte dynamics in retinal disease with fluorescein-labelled peripheral blood mononuclear cells (2014)
  • Author(s): Iwata D
  • Organizer: 9th Japan-Korea International Symposium in Ophthalmology
  • Place of Presentation: Hokkaido University（Sapporo, Japan）
  • Year and Date: 2014-12-01 – 2014-12-01
• [Presentation] 成人T細胞白血病の網膜下浸潤後に網膜外層症を呈した１例 (2014)
  • Author(s): 岩田大樹、南場研一、櫻井友梨、新明康弘、水内一臣、田川義晃、岡田耕平、豊嶋崇徳、石田 晋
  • Organizer: 第68回日本臨床眼科学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸市）
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] 若年性慢性虹彩毛様体炎の臨床像の検討 (2014)
  • Author(s): 宇野友絵、南場研一、水内一臣、岩田大樹、北市伸義、大野重昭、石田 晋
  • Organizer: 第68回日本臨床眼科学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸市）
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] BUT短縮型ドライアイの寒冷刺激によるシルマー試験の検討 (2014)
  • Author(s): 田川義晃、大口剛司、野田航介、岩田大樹、水内一臣、田川義継、石田 晋
  • Organizer: 第68回日本臨床眼科学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸市）
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] 抗インフリキシマブ抗体価の上昇とともに眼発作と投与時反応がみられたベーチェット病 (2014)
  • Author(s): 水内一臣、南場研一、竹本裕子、田川義晃、宇野友絵、岩田大樹、北市伸義、大野重昭、石田 晋
  • Organizer: 第68回日本臨床眼科学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸市）
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] 眼所見を中心に粘膜病変のみ呈したStevens-Johnson症候群の1例 (2014)
  • Author(s): 北尾仁奈、大口剛司、岩田大樹、水内一臣、野村友希子、田川義継、石田 晋
  • Organizer: 第161回北海道眼科集談会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-13 – 2014-09-13