造血器腫瘍における核内チロシンキナーゼによるエピジェネティック制御機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893036
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 青山 和正 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (50734266)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: 癌 / 遺伝子発現

Outline of Annual Research Achievements

チロシンキナーゼの活性型変異体である Bcr-Abl や JAK2V617F は、シグナルの過剰な活性化を介して造血器腫瘍の発症に関与する。これまでの我々の研究から、核内 Abl チロシンキナーゼがグローバルにヒストン脱アセチル化を誘導することがわかっている(Aoyama et al., Exp. Cell Res., 2011, 2013)。このような中、我々は、Abl チロシンキナーゼの核内基質としてヒストン脱アセチル化酵素１(HDAC1)を 同定した。また、 c-Abl は、HDAC1のタンパク質レベルでの安定化に関わることも見出した。今回我々が示した HDAC1 のチロシンリン酸化および安定化は、BcrAbl チロシンキナーゼによる造血器腫瘍の発症機構の一端を担っているものと期待される。
一方で、活性化型 JAK2 チロシンキナーゼ (V617F) が核内に移行し、直接ヒストン (H3Y41) をリン酸化することも明らかにされている (Dawson MA et al., Nature 461: 819, 2009)。今回、我々の遺伝子発現解析により、JAK2V617F トランスジェニックマウスの造血細胞において、ポリコーム群遺伝子の標的遺伝子が強く抑制されていることがわかった。ここから、JAK2V617F による ヒストンH3Y41リン酸化は、ポリコーム群遺伝子を介して遺伝子発現に異常をもたらすことで、造血器腫瘍発症に関わる可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Abl チロシンキナーゼの核内基質を同定することができた。また、JAK2V617Fマウスの造血細胞における遺伝子発現解析を行った。以上から、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

Abl チロシンキナーゼによるHDAC1チロシンリン酸化とそのタンパク質安定化の関係を調べる。ChIP sequence、RNA sequence を用いて、Bcr-Abl が HDAC1チロシンリン酸化を介してエピゲノムに与える影響を調べる。
ヒストンH3Y41リン酸化抗体を用いた ChIP sequence を行うことで、JAK2V617F がポリコーム群遺伝子の標的遺伝子を抑制する機構を解明する。

Research Products

• [Journal Article] c-Abl induces stabilization of histone deacetylase 1 (HDAC1) in a kinase activity-dependent manner. (2015)
  • Author(s): Aoyama K, Yamaguchi N, Yuki R, Morii M, Kubota S, Hirata K, Abe K, Honda T, Kuga T, Hashimoto Y, Tomonaga T, Yamaguchi N.
  • Journal Title: Cell Biol Int Volume: 39 Pages: 446-456
  • DOI: 10.1002/cbin.10413
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role for Tyrosine Phosphorylation of A-kinase Anchoring Protein 8 (AKAP8) in its Dissociation from Chromatin and the Nuclear Matrix (2015)
  • Author(s): Kubota S, Morii M, Yuki R, Yamaguchi N, Yamaguchi H, Aoyama K, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 10891-904
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.643882
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator. (2014)
  • Author(s): Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • Journal Title: Blood Volume: 125 Pages: 304-315
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-555508
  • Peer Reviewed