2016 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチン化を介した新たなリン酸化シグナル制御とストレス応答機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation |
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| Project/Area Number |
15H01168
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / ユビキチン化 / リン酸化 / 免疫応答 / ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、我々が独自に同定したUSP9X、Roquin-2、TRIM48などのユビキチン化関連酵素群を介した、ストレス応答キナーゼASK1の厳密な活性制御によって、ストレスの強さや種類に応じて細胞死や免疫応答などの適切なストレス応答が誘導される仕組みを分子レベルで明らかにし、ユビキチン化関連酵素を標的とした、免疫疾患や癌などのストレス応答の異常によって引き起こされる疾患の新たな治療戦略を提言することである。
本年度は、CRISPR-Cas9システムによって作成したRoquin-2などの欠損細胞やコンディショナル遺伝子欠損マウスを用いて、免疫シグナルにおけるRoquin-2の役割などを中心に解析を行った。ASK1特異的なユビキチン化酵素Roquin-2がASK1活性制御を介して免疫シグナルの調節に関わるか否かは、これまで不明であった。本解析から、炎症性サイトカイン産生など、免疫応答を誘導するシグナルに対して、Roquin-2がASK1のユビキチン化分解を介して、ASK1活性化を抑制することで、免疫応答を負に制御することが明らかとなった。さらに、ASK1活性化促進因子として働く、別なユビキチン化酵素TRIM48によるASK1活性化に伴って、Roquin-2がASK1のユビキチン化を亢進させることも判明した。すなわち、Roquin-2、USP9X、TRIM48といった幾つかのユビキチン化関連酵素群がそれぞれ相互作用し、感染ストレス刺激の強さ・長さに応じて、免疫シグナルのバランスを微調整することで、適切な免疫応答が誘導される仕組みがあることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway.2017
Author(s)
Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid.2017
Author(s)
Abe, T., Takahashi, M., Kano, M., Amaike, Y., Ishii, C., Maeda, K., Kudoh, Y., Morishita, T., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Kojima, H., Yoshinari, K.
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Journal Title
Arch. Toxicol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Brefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange factor 1 (BIG1) governs the recruitment of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2) to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) signaling complexes.2016
Author(s)
Noguchi, T., Tsuchida, M., Kogue, Y., Spadini, C., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 17
Pages: E1869
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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