タウ蛋白質の異常代謝開始点から見るタウ蓄積と神経毒性獲得に関わる因子の同定

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 15H01564
• Research Institution: Tokyo Metropolitan University
• Principal Investigator: 飯島 香奈絵 (安藤香奈絵) 首都大学東京, 理工学研究科, 准教授 (40632500)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 微小管結合タンパク質タウ / アルツハイマー病 / 認知症 / ショウジョウバエ疾患モデル / リン酸化

Outline of Annual Research Achievements

〔目的〕微小管結合たんぱく質タウは、加齢依存性神経変性疾患脳で異常な修飾を受けて蓄積し、神経細胞死を引き起こす。しかし、疾患脳でタウの異常代謝がどのように進行するのかは不明である。疾患脳ではタウは多くのリン酸化を受けるが、中でもSer262のリン酸化はタウの異常代謝を引き起こし毒性を増加させる。本課題では、Ser262∙356でリン酸化されたタウの生成・代謝に関与する遺伝子を網羅的に同定することを目的とした。〔方法〕優れた遺伝学的モデルシステムであるショウジョウバエタウ毒性モデルを用い、Ser262でリン酸化されたタウの量を制御する遺伝子をRNAiによるノックダウンを行いてスクリーンした。タウの量とリン酸化レベルはWestern blottingで定量し、タウの毒性について切片を作成して神経細胞死によって起きる空包の大きさを測定した。〔結果および考察〕これまでにリン酸化タウの量と毒性に関わる遺伝子二つを新規に同定し、そのメカニズムを調べている。一つはE3 ubiquitin ligase, UBR4ドメインを持つタンパク質であり、リン酸化タウまたはそのリン酸化酵素のタンパク分解に関与する可能性がある。もう一つの遺伝子はS6Kのショウジョウバエホモログであり、そのノックダウンによってリン酸かタウの量が増加する。S6Kはインスリンシグナリングの下流に位置する。インスリンシグナリングの乱れと認知症の関連が指摘されており、この研究を発展させることで、インスリンの下流にあるシグナルがタウの毒性を変化させる分子メカニズムが明らかになる可能性がある。〔結論〕本研究から、タウ毒性に関わる新たな経路が複数同定された。将来これらの知見をタウオパチー治療戦略の開発に繋げたい。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Tau phosphorylation at Alzheimer's disease-related Ser356 contributes to tau stabilization when PAR-1/MARK activity is elevated. (2016)
  • Author(s): Ando K, Oka M, Ohtake M, Hayashishita M, Shimizu S, Hisanaga S, Iijima KM
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 478 (2) Pages: 929-934
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.053
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stabilization of microtubule-unbound tau via tau phosphorylation at Ser262/356 by Par-1/MARK contributes to augmentation of AD-related phosphorylation and Aβ42-induced tau toxicity. (2016)
  • Author(s): Ando K, Maruko-Otake A, Ohtake Y, Hayashishita M, Sekiya M, and Iijima KM.
  • Journal Title: PLoS Genetics Volume: 12(3) Pages: e1005917
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005917
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] “Reduction in ATP levels in the axon during aging and the role of mitochondrial distribution.” (2016)
  • Author(s): Oka,M., Suzuki, E., Hisanaga, S., Iijima, KM, and Ando., K.
  • Organizer: 46th annual meeting of Society for Neuroscience,
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-13 – 2016-11-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sustained activation of CaMKII caused by depletion of mitochondria from the axon enhances tau toxicity. (2016)
  • Author(s): Ando, K., Maruko-Otake, A., Hayashishita, M., Oka, M., Ohtake, Y., Sekiya, M., Saito, T., Hisanaga, S., and Iijima, KM.
  • Organizer: 46th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-13 – 2016-11-13
• [Presentation] Ribosomal protein S6 kinaseはアルツハイマー病関連Ser262サイトのリン酸化を介してタウタンパク質を安定化し毒性を悪化させる。 (2016)
  • Author(s): 林下幹輝、斎藤太郎、久永眞市、飯島浩一、安藤香奈絵.
  • Organizer: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-08
• [Presentation] “Reduction in ATP levels in the axon during aging and the role of mitochondrial distribution.” (2016)
  • Author(s): Oka, M., Suzuki, E., Hisanaga, S.-i., Iijima, KM, and Ando., K.
  • Organizer: 59th Annual Meeting of The Japanese Society for Neurochemistry
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-08