2016 Fiscal Year Annual Research Report
Systematic and integrative analysis of the occurrence of genetic heterogeneity in CRC
Publicly Offered Research
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
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| Project/Area Number |
16H01576
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | PDXマウスモデル / 全エキソームシークエンス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸癌の腫瘍内遺伝学的不均一性の空間的及び時間的分布の発生様式を明らかにすることを目的として研究を開始し、平成28年度中の進捗は以下の通りであった。
1. 大腸癌の症例集積とPDXマウスモデルの作成
九州大学病院別府病院外科にて手術を行った進行大腸癌症例２例において、摘出後の大腸癌原発巣組織を一部採取し、NOD/SCIDマウスの皮下に腫瘍組織を移植することでPDXマウスモデルを作成した。この際、同時に正常大腸組織の一箇所、大腸癌原発巣組織の複数箇所より組織を採取し冷凍保存した。マウスに移植された腫瘍が増大し、適切な容積となった時点でマウスを安楽死させ、腫瘍を摘出した。この腫瘍を更に別のマウスに移植することを繰り返し、経時的に腫瘍を採取した。
2. DNA抽出と全エキソームシークエンス
1.で得られた正常大腸組織、大腸癌組織及びマウスに移植して得られた大腸癌組織計１３検体よりgenomic DNAを抽出し、全エキソームシークエンシングを行った。１３検体全てにおいてシークエンスが終了し、現在遺伝子変異について解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画では先行研究において使用され、冷凍保存されていた大腸癌組織を顕微鏡観察下にレーザーマイクロダイセクション法を用いて複数箇所採取し、全エキソームシークエンシングを行うことで空間的な遺伝子変異の分布を明らかにする予定であった。しかし凍結保存されている検体の薄切化が困難であったことや、同一実験系での結果の解釈が望ましいとの考えから、PDXマウスモデル作成時に採取した大腸癌原発巣組織を複数箇所採取し、PDXマウスより採取した腫瘍とともに全エキソームシークエンシングを行う方針とした。上記１３検体を用いて空間的、時間的な遺伝学的不均一性の分布を明らかにしたのちにレーザーマイクロダイセクション法によって大腸癌原発巣組織の空間的な遺伝学的不均一性の分布を明らかにすることを検討する。現在１３検体のシークエンスが終了し解析中であり、概ね順調に進展していると考えられる。今後の症例の追加及び解析方法については現在解析中の結果によって慎重に検討する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の当初の仮説は、「進行大腸癌の空間的及び時間的な遺伝学的不均一性は中立進化によってもたらされており、その発生様式は全体と部分が相似している」といいうものである。全エキソームシークエンス結果の解析を行い、遺伝子変異分布、コピー数変化を同定し、時間的な遺伝学的不均一性の発生様式を明らかにする。大腸癌原発巣組織をレーザーマイクロダイセクション法によって分割し、空間的な遺伝学的不均一性の分布を明らかにすることも検討したい。また、スーパーコンピューターを駆使したシミュレーションモデルによってこれらの発生様式を検証する方針である。さらに、これから得られた結果をもとにPDXマウスモデルにおいて既存の制がん剤を投与することにより腫瘍内遺伝学的不均一性の発生様式が変化するのかを検証し、大腸癌の治療抵抗性の獲得機序の理解の深化につなげたいと考えており、今後症例の追加を検討している。
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[Journal Article] Clinical Significance of FANCD2 Gene Expression and its Association with Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma.2017
Author(s)
Komatsu H, Masuda T, Iguchi T, Nambara S, Sato K, Hu Q, Hirata H, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 37(3)
Pages: 1083-1090.
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] miR-146a Polymorphism (rs2910164) Predicts Colorectal Cancer Patients' Susceptibility to Liver Metastasis.2016
Author(s)
Iguchi T, Nambara S, Masuda T, Komatsu H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Sato K, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11(11)
Pages: e0165912.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Attenuated RND1 Expression Confers Malignant Phenotype and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma2016
Author(s)
Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Hirata H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Sato K, Hu Q, Nambara S, Saito T, Sakimura S, Uchi R, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 24(3)
Pages: 850-859.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Somatic mutations in plasma cell-free DNA are diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma recurrence.2016
Author(s)
Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Nakahara Y, Hirata H, Uchi R, Niida A, Momose K, Sakimura S, Chiba K, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Yamasaki M, Suzuki Y, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 7(38)
Pages: 62280-62291.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 8q24 Polymorphisms and Diabetes Mellitus Regulate Apolipoprotein A-IV in Colorectal Carcinogenesis.2016
Author(s)
Sugimachi K, Yamaguchi R, Eguchi H, Ueda M, Niida A, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Shinden Y, Iguchi T, Morita K, Yamamoto K, Miyano S, Mori M, Maehara Y, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 23(Suppl 4)
Pages: :546-551
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Expression of PD-L1 and HLA Class I in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Prognostic Factors for Patient Outcome.2016
Author(s)
Ito S, Okano S, Morita M, Saeki H, Tsutsumi S, Tsukihara H, Nakashima Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Oki E, Kitao H, Mimori K, Maehara Y.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 23(Suppl 4)
Pages: 508-515
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HOXB7 Expression is a Novel Biomarker for Long-term Prognosis After Resection of Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Nambara S, Sato K, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 36(6)
Pages: 2767-73.
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Aberrant Methylation of FOXE1 Contributes to a Poor Prognosis for Patients with Colorectal Cancer.2016
Author(s)
Sugimachi K, Matsumura T, Shimamura T, Hirata H, Uchi R, Ueda M, Sakimura S, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Takenaka K, Maehara Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 23(12)
Pages: 3948-3955
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Decreased Expression of Fructose-1,6-bisphosphatase Associates with Glucose Metabolism and Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Masuda T, Uchi R, Sakimura S, Nambara S, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Terashima K, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 76(11)
Pages: 3265-76.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Increased Copy Number of the Gene Encoding SF3B4 Indicates Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Iguchi T, Komatsu H, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 36(5)
Pages: 2139-44.
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Integrated Molecular Profiling of Human Gastric Cancer Identifies DDR2 as a Potential Regulator of Peritoneal Dissemination.2016
Author(s)
Kurashige J, Hasegawa T, Niida A, Sugimachi K, Deng N, Mima K, Uchi R, Sawada G, Takahashi Y, Eguchi H, Inomata M, Kitano S, Fukagawa T, Sasako M, Sasaki H, Sasaki S, Mori M, Yanagihara K, Baba H, Miyano S, Tan P, Mimori K.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6:22371
Pages: srep22371.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical and biological significance of transcription termination factor, RNA polymerase I in human liver hepatocellular carcinoma.2016
Author(s)
Komatsu H, Iguchi T, Ueda M, Nambara S, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Takano Y, Uchi R, Shinden Y, Eguchi H, Masuda T, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Oncol Rep.
Volume: 35(4)
Pages: 2073-80.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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