クロマチン抑制因子の破綻によるネオセルフ生成

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04816
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50437208)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 免疫寛容 / エピジェネティクス / 自己免疫 / 新規抗原

Outline of Annual Research Achievements

TRIM28は、ヘテロクロマチンタンパク、ヒストン脱メチル化酵素およびヒストンメチル化酵素と会合し、抑制性ヒストン修飾によりグローバルに転写抑制を起こ す役割を持つ分子である。TRIM28は初期発生で必須の働きを行うが、体細胞、とくに免疫系での意義は知られていなかった。研究代表者は、TRIM28分子をマウス のTリンパ球で特異的に欠失させると、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）が分化、活性化し、自己免疫疾患を発症して早期に死亡することを報告し てあり、 (Chikuma et al. Nat.Immunol. 2013)当研究ではたらにこの分子の、免疫系での役割を明らかにしようとしている。
昨年度までに、TRIM28を、抗原提示細胞で特異的欠損するマウスを作成し、これらマウスの抗原提示細胞による抗原提示能が上昇し、Tリンパ球をよく活性化する こと、特に、自家リンパ球混合反応（auto MLR）において、TRIM28欠損 抗原提示細胞が自家のT細胞を強く活性化する現象を見出しており、新規抗原についてもある程度明らかにすることができた。本年度はTRIM28欠損下 で有意に発現上昇した遺伝子群について、試験管内の刺激系を用いて免疫活性化における効果を検討した。いくつかの免疫関連遺伝子は、骨髄誘導樹状細胞に強制発現させると、この細胞によるT細胞活性化を上昇させた。また、これらの遺伝子では、近傍に存在する特徴的なゲノム配列において抑制性ヒストンメチル化の減少が起きていることを見出した。
以上の結果から、TRIM28が実際に免疫活性化遺伝子を抑制していることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TRIM28による免疫細胞の抑制機構を明らかにすることができている。当該課題についての論文発表が遅れており、進捗度（２）と評価した。

Strategy for Future Research Activity

当初研究計画に従い、オミクス解析などを進めるほか、論文投稿を進める。

Research Products

• [Journal Article] The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells. (2020)
  • Author(s): Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 80 Pages: 471-483
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1196
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research