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2020 Fiscal Year Annual Research Report

直鎖状ユビキチン鎖を標的としたケモテクノロジーによる病態解析

Publicly Offered Research

Project AreaNew frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
Project/Area Number 19H05296
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

及川 大輔  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Keywords直鎖状ユビキチン鎖 / 化合物 / 炎症性疾患
Outline of Annual Research Achievements

ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖コード)」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチンコードとして、近年、大きな注目を集めている。本研究では、独自の阻害剤を含む各種研究ツールを駆使しM1鎖コードを標的としたケモテクノロジー解析を進め、生理機能と動作原理、さらに、その破綻に伴う各種病態形成の分子機序を明らかにする。
これまでの研究において、LUBACに対する強力かつ特異的な阻害剤としてHOIPINsを同定した(SLAS Discov. 2018;BBRC. 2019;Commun Biol. 2020)。中でもHOIPIN-8は、LUBACの活性中心であるHOIPサブユニットにマイケル反応により結合しユビキチンリガーゼ活性を抑制し、細胞レベルにおいて炎症性サイトカインや病原体分子パターン(PAMPs)によりLUBACを経由するNF-kBやIFN-b活性化を抑制した。一方で、TNF-aによって誘導される外因性アポトーシスを増強し、さらに、ABC-DLBCL(活性化B細胞様びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫)細胞の増殖を選択的に抑制し、イミキモド添加によるマウス乾癬モデルにおいて、表皮の肥厚を抑制し、病変組織における各種サイトカイン(IL- 17、22、23)の誘導を抑制するなどの病態抑制効果を示した(Commun Biol. 2020)。
また、OTULIN阻害剤開発に関しても、各種in vitro解析やADME解析を含む共同研究から新たな知見が得られ、細胞膜透過性やOTULIN活性阻害能が大きく向上した候補化合物を取得することが出来た。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (23 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 5 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 8 results)

  • [Journal Article] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion.2022

    • Author(s)
      Hieu VN, Thuy LTT, Hai H, Dat NQ, Hoang DV, Hanh NV, Phuong DM, Hoang TH, Sawai H, Shiro Y, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Tokunaga F, Yoshizato K, Kawada N.
    • Journal Title

      Redox Biol.

      Volume: 52 Pages: 102286

    • DOI

      10.1016/j.redox.2022.102286

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The synchronized gene expression of retrotransposons and type I interferon in dermatomyositis.2021

    • Author(s)
      Kuriyama Y, Shimizu A, Kanai S, Oikawa D, Tokunaga F, Tsukagoshi H, Ishikawa O.
    • Journal Title

      J Am Acad Dermatol.

      Volume: 84 Pages: 1103-1105

    • DOI

      10.1016/j.jaad.2020.05.051.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] His-Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species.2021

    • Author(s)
      Dat NQ, Thuy LTT, Hieu VN, Hai H, Hoang DV, Hai NTT, Thuy TTV, Komiya T, Rombouts K, Phuong DM, Hanh NV, Hoang TH, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Yoishizato K, Tokunaga F, Pinzani M, Kawada M.
    • Journal Title

      Hepatology.

      Volume: 73 Pages: 2527-2545

    • DOI

      10.1002/hep.31752

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Crosstalk between NDP52 and LUBAC in innate immune responses, cell death, and xenophagy.2021

    • Author(s)
      Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
    • Journal Title

      Front Immunol.

      Volume: 12 Pages: 635475

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.635475

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling.2021

    • Author(s)
      Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 16 Pages: e0248158

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0248158

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Th2 cell-derived histamine is involved in nasal Th2 infiltration in mice.2021

    • Author(s)
      Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
    • Journal Title

      Inflamm Res.

      Volume: 70 Pages: 539-541

    • DOI

      10.1007/s00011-021-01458-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coordination of retrotransposons and type I interferon with distinct interferon pathways in dermatomyositis, systemic lupus erythematosus and autoimmune blistering disease.2021

    • Author(s)
      Kuriyama Y, Shimizu A, Kanai S, Oikawa D, Motegi SI, Tokunaga F, Ishikawa O.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 11 Pages: 23146

    • DOI

      10.1038/s41598-021-02522-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Linear ubiquitin code: Its writer, erasers, decoders, inhibitors, and implications in disorders.2020

    • Author(s)
      Oikawa D, Sato Y, Ito H, Tokunaga F.
    • Journal Title

      Int. J. Mol. Sci.

      Volume: 21 Pages: 3381

    • DOI

      10.3390/ijms21093381

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cellular and Mathematical Analyses of LUBAC Involvement in T Cell Receptor-mediated NF-κB Activation Pathway.2020

    • Author(s)
      Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T, Tokunaga F.
    • Journal Title

      Front Immunol.

      Volume: 11 Pages: 601926

    • DOI

      10.3389/fimmu.2020.601926

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 直鎖状ユビキチン修飾を介した炎症・免疫応答制御機構の研究2021

    • Author(s)
      及川大輔
    • Organizer
      第67回日本生化学会近畿支部例会
    • Invited
  • [Presentation] 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、自己免疫水泡症における協調したレトロトランスポゾンとⅠ型IFN経路の特徴2021

    • Author(s)
      栗山 裕子、清水 晶、金井 早紀、及川 大輔、徳永 文稔、石川 治、茂木 精一郎
    • Organizer
      第68回北関東医学会総会
  • [Presentation] A novel LUBAC-associated protein plays important roles in inflammatory response through regulation of programmed cell death.2021

    • Author(s)
      Tran Thi Thuy Linh、清水 康平、及川 大輔、高橋 宏隆、澤崎 達也、徳永 文稔
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
  • [Presentation] Identification of OTUD1 deubiquitinase as a regulator for innate immune responses, cell death, and inflammatory bowel disease2021

    • Author(s)
      Oikawa D, Gi M, Kosako H, Shimizu K, Shiota M, Takahashi H, Sawasaki T, Tokunaga F.
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] LUBACユビキチンリガーゼと直鎖状ユビキチン鎖が筋萎縮性側索硬化症関連 タンパク質TDP-43の細胞質内凝集形成を促進する2021

    • Author(s)
      寺脇正剛、張強、及川大輔、林邦忠、布村一人、駒川晋輔、臼杵克之助、徳永文稔
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 直鎖状ポリユビキチン鎖デコーダーZnUBPのNF-kBシグナル制御機構の解明2021

    • Author(s)
      岩崎誠、長尾和哉、及川大輔、小迫英尊、徳永文稔、高橋宏隆、澤崎達也
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] A novel LUBAC-associated protein regulates NF-kB activation, apoptosis and necroptosis pathway.2021

    • Author(s)
      清水康平、Tran Thi Thuy Linh、 及川大輔、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] Cellular functions regulated by complex-type ubiquitination including linear polyubiquitin chain2021

    • Author(s)
      Tokunaga F, Terawaki S, Oikawa D, Shimizu K.
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] 非定型型直鎖状ユビキチン鎖を足場とするNF-κB活性化の細胞機能と数理モデル2020

    • Author(s)
      徳永文稔、及川大輔、畑中尚也、鈴木貴
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses.2020

    • Author(s)
      Oikawa D, Tokunaga F.
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] NDP52のユビキチン結合性を介した炎症応答・細胞死制御とLUBAC阻害剤の影響2020

    • Author(s)
      宮下裕久、及川大輔、寺脇正剛、徳永文稔
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
  • [Presentation] Mathematical Model of Linear Ubiquitination-mediated NF-κB Activation Pathway2020

    • Author(s)
      Tokunaga F, Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T.
    • Organizer
      JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology"
    • Invited
  • [Presentation] Involvement of atypical linear ubiquitin as a scaffold for inflammatory signaling and proteinopathy2020

    • Author(s)
      徳永文稔、伊東秀文、及川大輔
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Comprehensive identification and functional analysis of novel decoder molecules for linear polyubiquitin chain using a wheat cell-free system.2020

    • Author(s)
      Takahashi H, Nagao K, Iwasaki M, Sato Y, Oikawa D, Tokunaga F, Sawasaki T.
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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