脳発生過程におけるO-マンノース型糖鎖の機能解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 26110727
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 萬谷 博 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 糖鎖 / 脳神経疾患

Outline of Annual Research Achievements

O-マンノース（Man）型糖鎖の異常は中枢神経障害を伴う先天性筋ジストロフィー症（α-ジストログリカノパチー）の原因となる。しかし、疾患の原因となるO-Man型糖鎖の構造は部分的にしか解明されておらず、この構造の問題は病態を理解する上で重要な課題であった。また、これまでに18個の原因遺伝子が同定され、その多くがO-Man型糖鎖の合成に係る糖転移酵素であるが、fukutin（福山型先天性筋ジストロフィー）、FKRP（肢帯型先天性筋ジストロフィー）、ISPD（ワーカーワーブルグ症候群）の機能はこれまで不明だった。今年度、これまで未解明だったO-Man型糖鎖構造の解析に成功し、その構造の合成にfukutin、FKRP、ISPDが関わることを明らかにした。これまで不明だった構造には、2つのリビトールリン酸が直列に結合した構造が含まれていた。fukutinとFKRPはその合成を担うリビトールリン酸転移酵素であることが分かった。Fukutinが最初のリビトールリン酸、FKRPが２個目のリビトールリン酸を転移させることで、リビトールリン酸の直列構造は完成する。さらに、fukutinとFKRPのリビトールリン酸転移反応にはCDP-リビトールが利用され、ISPDがCDP-リビトール合成酵素であることが分かった。さらに、ISPD欠損細胞におけるO-Man型糖鎖不全は細胞培地にCDP-リビトールを添加することで回復できることを示した。また、α-ジストログリカノパチー原因遺伝子の一つであるPOMGNT1が網膜色素変性症の発症にも関与るすことを明らかにした。網膜色素変性症は夜盲、視野狭窄、視力低下を特徴とする難病である。この結果は、α-ジストログリカノパチーと網膜色素変性症にO-Man型糖鎖を介した共通のメカニズムがあることを示している。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Baylor College of Medicine
• [Int'l Joint Research] McGill University Health Centre(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: McGill University Health Centre
• [Int'l Joint Research] Radboud University Medical Center(オランダ)
  • Country Name: NETHERLANDS
  • Counterpart Institution: Radboud University Medical Center
• [Int'l Joint Research] Peking University First Hospital/Peking Union Medical College(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Peking University First Hospital/Peking Union Medical College
• [Int'l Joint Research] Hadassah-Hebrew Univ. Med. Cent.(イスラエル)
  • Country Name: ISRAEL
  • Counterpart Institution: Hadassah-Hebrew Univ. Med. Cent.
• [Int'l Joint Research]
  • # of Other Countries: 2
• [Journal Article] Mutations in POMGNT1 cause non-syndromic retinitis pigmentosa. (2016)
  • Author(s): Mingchu Xu, Takeyuki Yamada, Zixi Sun, Aiden Eblimit, Irma Lopez, Feng Wang, Hiroshi Manya, Shan Xu, Li Zhao, Yumei Li, Adva Kimchi, Dror Sharon, Ruifang Sui, Tamao Endo, Robert K. Koenekoop, Rui Chen
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: 25 Pages: 1479-1488
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw022
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy. (2016)
  • Author(s): Motoi Kanagawa, Kazuhiro Kobayashi, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Keiko Akasaka-Manya, Jun-ichi Furukawa, Mamoru Mizuno, Hiroko Kawakami, Yasuro Shinohara, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 14 Pages: 2209-2223
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.017
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Analysis of phenotype, enzyme activity, and genotype of Chinese patients with POMT1 mutation (2016)
  • Author(s): Haipo Yang, Hiroshi Manya, Kazuhiro Kobayashi, HUI JIAO, Xiaona Fu, Jiangxi Xiao, Xiaoqing Li, Jingmin wang, Yuwu Jiang, TATSUSHI TODA, Tamao Endo, Xiru Wu,Hui Xiong,
  • Journal Title: J. Hum. Genet Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.42
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human ISPD is a cytidyltransferase required for dystroglycan O-mannosylation. (2015)
  • Author(s): Moniek Riemersma, D. Sean Froese, Walinka van Tol, Udo F. Engelke, Jolanta Kopec, Monique van Scherpenzeel, Angel Ashikov, Tobias Krojer4, Frank von Delft, Marco Tessari, Anna Buczkowska, Ewa Swiezewska, Lucas T. Jae, Thijn R. Brummelkamp, Hiroshi Manya, Tamao Endo, Hans van Bokhoven, Wyatt W. Yue, Dirk J. Lefeber
  • Journal Title: Chem. Biol. Volume: 22 Pages: 1643-1652
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.10.014.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] POMGNT1 Is Glycosylated by Mucin-Type O-Glycans. (2015)
  • Author(s): Xin Xin, Keiko Akasaka-Manya, Hiroshi Manya, Jun-ichi Furukawa, Naoyuki Kuwa bara, Kazue Okada, Hiroki Tsumoto, Nobuaki Higashi, Ryuichi Kato, Yasuro Shinohara, Tatsuro Irimura and Tamao Endo
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 38 Pages: 1389-1394
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00415
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] andem Ribitol-phosphate structure is required for O-mannosyl glycan biosynthesis and its defect in muscular dystrophy (2016)
  • Author(s): Manya H.
  • Organizer: Glycoscience Japan ー The Netherlands Joint Seminar 2016
  • Place of Presentation: ライデン（オランダ）
  • Year and Date: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Biosynthetic mechanisms of O-mannosyl glycan and muscular dystrophy. (2016)
  • Author(s): Manya H.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A novel carbohydrate binding domain of POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. (2016)
  • Author(s): Kuwabara, N., Manya, H., Yamada, T., Tateno, H., Hirose, Y., Mizuno, M, Ikeguchi, M., Hirabayashi, J., Senda, T., Endo, T., Kato, R.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of substrate specificity of GTDC2. (2016)
  • Author(s): amada, Y., Tsumoto H., Akasaka-Manya, K., Manya, H., Endo, T.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] O-マンノース型糖鎖の生合成と筋ジストロフィー症 (2015)
  • Author(s): 萬谷博
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • Invited
• [Presentation] 小胞体におけるドリコールリン酸マンノースの供給機構の研究 (2015)
  • Author(s): 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 糖転移酵素POMGnT1の糖鎖認識機構解析 (2015)
  • Author(s): 桑原直之、萬谷博、山田健之、舘野浩章、平林淳、千田俊哉、遠藤玉夫、加藤龍一
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] O-Man転移酵素複合体によるドリコールリン酸マンノースの供給メカニズム (2015)
  • Author(s): 萬谷博、山田健之、遠藤玉夫
  • Organizer: 第1回日本筋学会
  • Place of Presentation: 国立精神・神経医療研究センター（東京都・小平市）
  • Year and Date: 2015-08-08
• [Presentation] O-マンノース型糖鎖生合成機構の解析 (2015)
  • Author(s): 萬谷博
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
  • Invited
• [Presentation] ドリコールリン酸マンノースの供給におけるPOMT–DPM複合体の働き (2015)
  • Author(s): 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [Presentation] 組換え糖転移酵素POMGnT1のO-結合型糖鎖解析 (2015)
  • Author(s): 津元裕樹、萬谷博、遠藤玉夫、三浦ゆり
  • Organizer: 日本質量分析学会第63回質量分析総合討論会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2015-06-17 – 2015-06-19
• [Presentation] 糖転移酵素異常による筋疾患モデルマウスの筋病理解析 (2015)
  • Author(s): 井上貴美子、山田健之、萬谷博、赤阪-萬谷啓子、櫻井洋子、遠藤玉夫
  • Organizer: 第38回日本基礎老化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-14
• [Remarks] 福山型先天性筋ジストロフィー症の原因を解明
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20160229.pdf
• [Remarks] 網膜色素変性症の原因となる遺伝子変異を発見
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20160222.pdf