Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 21117001
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: MIYAKE Kensuke The University of Tokyo, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): KAISHO Tsuneyasu 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 教授 (60224325) ; KURATA Shoichiro 東北大学, 薬学系研究科, 教授 (90221944) ; MUTA Tatsushi 東北大学, 理学系研究科, 教授 (60222337) ; KURANAGA Erina 理化学研究所, 発生・再生科学総合研究センター, チームリーダー (90376591)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): OGAWA Yoshihiro 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70291424) ; MARU Yoshiro 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00251447)
• Project Fiscal Year: 2009-07-23 – 2015-03-31(Estimated)
• Project Status: Completed(Fiscal Year 2014)
• Keywords: 自然免疫 / Toll様受容体 / 炎症 / 病原体センサー / 遺伝子改変マウス / アウトリーチ活動 / セルソーター

Research Abstract

Pathogen sensors, which are conserved from flies to humans, senses not only microbial products but also self-derived products (endogenous ligands). The grant project called Homeostatic Inflammation has focused on interaction between pathogen sensors and endogenous ligands from the healthy state to the disease state. This grant contributed to the project by generating genetically engineered mice and monoclonal antibodies to pathogen sensors, and by supporting analyses of mutant mice and flies.

Outline of Annual Research Achievements

新学術領域研究「自然炎症」を通じて得られた成果を公開シンポジウム並びに報告書を通して、国内外に発信する。これにより、本領域での成果が、「自然炎症」という新たな概念として定着することを目指す。この目的を達成するために、本年度は、国際シンポジウムの開催と、最終報告書の作成を進めた。
1．国際シンポジウムの開催：　2015年1月29日に、東京大学医科学研究所講堂において開催した。計画班全員が発表すると共に、特別講演として、アイルランドのトリニティ大学ダブリン校のLuke O'NEILL教授を招待した。計画班各自の講演は、5年間の研究の成果を紹介したもので、大変力わかりやすく、インパクトの高いものであった。様々な種、炎症病態における分子基盤の解明を目指した仕事であり、本領域の特徴をよく反映していた。また、特別講演のO'Neill教授は、代謝と炎症の関係についての最近の仕事を紹介された。これまで、代謝は炎症とはあまり関係が無いと考えられてきた。しかしながら、最近の知見では、免疫細胞の代謝状態と免疫機能が密接に関わっていることが分子レベルで解明されつつある。自然炎症において、病原体センサーが応答する内因性リガンドは代謝産物そのものに他ならない。従って、代謝と炎症を連携する分子基盤に自然炎症が深く関わっている可能性が考えられる。自然炎症研究の展開する方向の一つとして、「炎症と代謝の連携機構」は大変興味深い点である。
2．最終報告書の作成：自然炎症領域の修了に際して、最終報告書を作成した。計画班を中心に、第1期、第2期の公募班も加えて、これまでの研究の成果が、論文、学会発表、特許としてどのように発表されたのか、記載した。さらに、領域で行ってきた班会議、若手ワークショップ、アウトリーチ活動などについても紹介した。この報告書も、自然炎症の概念確立に貢献しうると期待される。

Research Output

• [Journal Article] UNC93B1 is essential for the plasma membrane localization and signaling of Toll-like receptor 5 (2014)
  • Author(s): Huh JW, Shibata T, Hwang M, Kwon EH, Jang MS, Fukui R, Kanno K, Jung DJ, Jang MH, Miyake K, and Kim YM
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA
  • DOI: 10.1073/pnas.1322838111
• [Journal Article] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing (2013)
  • Author(s): Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume : 4 Pages : 1949
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
• [Journal Article] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage, and RNA-sensing (2013)
  • Author(s): Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K
  • Journal Title: Int Immunol. Volume : 25 Pages : 413-422
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt007
• [Journal Article] Enhanced apoptosis by disruption of the STAT3-IκB-ζ signaling pathway in epithelial cells induces Sjogren's syndrome-like autoimmune disease (2013)
  • Author(s): Okuma A, Hoshino K, Ohba T, Fukushi S, Aiba S, Akira S, Ono M, Kaisho T, Muta T
  • Journal Title: Immunity Volume : 38 Pages : 450-460
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.11.016
• [Journal Article] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells (2012)
  • Author(s): Shibata T, Takemura N, Motoi Y, Goto Y, Karuppuchamy T, Izawa K, Li X, Akashi-Takamura S, Tanimura N, Kunisawa J, Kiyono H, Akira S, Kitamura T, Kitaura J, Uematsu S, Miyake K
  • Journal Title: Int Immunol. Volume : 24 Pages : 613-623
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs068
• [Journal Article] Spi-B is critical for plasmacytoid dendritic cell function and development (2012)
  • Author(s): Sasaki, K. Hoshino, T. Sugiyama, C. Yamazaki, T. Yano, A. Iizuka, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Saito, M. Sugiyama, Y. Fukuda, T. Ohta, K. Sato, A. Ainai, T. Suzuki, H. Hasegawa, N. Toyama-Sorimachi, H. Kohara, T. Nagasawa, T. Kaisho
  • Journal Title: Blood Volume : 120 Pages : 4733-4743
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-436527
• [Journal Article] Revised Structure and Synthesis of Celastramycin A, a Potent Innate Immune Suppressor (2009)
  • Author(s): Kikuchi, H., Sekiya, M., Katou, Y., Ueda, K., Kabeya, T., Kurata, S., and Oshima, Y.
  • Journal Title: Organic letters Volume : 11 Pages : 1693-1695
  • DOI: 10.1021/ol2018449
• [Presentation] An Essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 (2013)
  • Organizer: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Chiba, Japan
  • Year and Date: 2013-12-12
• [Presentation] Cell surface TLR3 on CD8-positive dendritic cells and an essential role of the cleaved N-fragment of TLR3 ectodomain in polyI : C sensing (2013)
  • Organizer: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Chiba, Japan
  • Year and Date: 2013-12-12
• [Presentation] Single Stranded RNA adjusts the TLR7/8 response to agonistic base analogues (2013)
  • Organizer: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Chiba, Japan
  • Year and Date: 2013-12-12
• [Presentation] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in an intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage and RNA sensing (2013)
  • Organizer: The 78th Meeting of the Japanese Society for Interferon and Cytokine Research (JSICR) and The 21th International Symposium of Macrophage Molecular and Cellular Biology (MMCB)
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2013-05-21
• [Presentation] Differential requirements of CD14 and Lipopolysaccharide binding priotein in Monophosphoryl lipid A-mediated TLR4 activation (2013)
  • Organizer: American Associate of Immunology, Annual meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2013-05-05
• [Presentation] Arf-like GTPase Arl8b drives TLR7 into type I interferon-mediated autoimmunity (2012)
  • Organizer: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Hyogo, Japan
  • Year and Date: 2012-12-05
• [Presentation] A GTPase driving TLR7 into type I interferon-mediated autoimmunity (2012)
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] Monophosphoryl lipid A activates TLR4 via LPS-Binding Protein-dependent and CD14-independent fashions (2012)
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells (2012)
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] Cell surface TLR1, 2 and 6 showed variety expression patterns but all depends on PRAT4a completely (2012)
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] Roles for proteolytic cleavage of TLR9 in primary immune cells (2012)
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] Detecting endogenous mouse TLR7 by a monoclonal antibody (2012)
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Remarks]
  • URL: http://www.shizen-enshow.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights/JSPS)] 炎症性疾患の予防又は治療剤
  • Inventor(s): 三宅健介、菅野敦夫、恩地正浩、本井祐二
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願 2013-089575
  • Filing Date: 2013-04-22
  • Application Year: 2013