性染色体ヘテロクロマチンが規定する性スペクトラム

• Project Area: Spectrum of the Sex: a continuity of phenotypes between female and male
• Project/Area Number: 17H06426
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 長尾 恒治 大阪大学, 理学研究科, 准教授 (60426575)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥106,210,000 (Direct Cost: ¥81,700,000、Indirect Cost: ¥24,510,000); Fiscal Year 2021: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2020: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2019: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2018: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2017: ¥26,130,000 (Direct Cost: ¥20,100,000、Indirect Cost: ¥6,030,000)
• Keywords: 性スペクトラム / エピジェネティクス / X染色体不活性化 / 性スぺクトラム

Outline of Annual Research Achievements

哺乳類では、X染色体の数がオスでは１本、メスでは２本となっており、X染色体連鎖遺伝子の遺伝子量が雌雄の間で異なっている。哺乳類には性染色体の遺伝子量を保証するため、X染色体不活性化という巧妙な遺伝子量補償機構が存在し、2本のX染色体のうち一方は、不活性化X染色体という巨大なヘテロクロマチン構造（バー小体と呼ばれる）として体細胞では核内に保持される。我々は、不活性化X染色体の凝縮構造が、不活性化X染色体構築のマスターレギュレーターである非コードRNA XISTの下流で働くSMCHD1-HBiX1複合体によって作られることを、これまで報告してきた。またSMCHD1-HBiX1は、常染色体上にもドメインを形成して局在する。本研究課題では、SMCHD1-HBiX1の機能を明らかにしていきながら、不活性化X染色体自身が常染色体上の遺伝子発現に影響を与える様式を明らかにし、性スペクトラム上の位置を定位させる遺伝的基盤を明らかにする。そこで、SMCHD1-HBiX1が常染色体上の遺伝子をどのように制御しているか解析するため、Smchd1欠損マウスで片アリル遺伝子発現が異常となるPrader-Willi座位をモデルとした。母方、父方染色体を区別できる雑種第一世代マウス繊維芽細胞や、Smchd1またはHbix1ホモ変異マウス由来の繊維芽細胞を用いて、ChIP-seq法を行い、Prader-Willi座位におけるヒストン修飾の状態、そのSmchd1-Hbix1の必要性を解析した。また、ES細胞分化系を用いて、分化過程でPrader-Willi座位のヒストン修飾がどのように変化するかについても解析した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Prader-Willi座位の片アリル発現が、ヒストン修飾とSmchd1-HbiX1でどのように制御されているか、さらに分化過程でどのように変化するのかを明らかにする基盤データが得られた。

Strategy for Future Research Activity

Prader-Willi座位における既知、予想制御領域について、文献情報から整備する。また発生／分化過程におけるPrader-Willi座位における遺伝子発現状態を整備する。得られたヒストン修飾の分布、Smchd1-Hbix1自身の分布と、これら情報を対応させることで、データの意味づけを行う。

Research Products

• [Journal Article] Asymmetrical localization of Nup107-160 subcomplex components within the nuclear pore complex in fission yeast (2019)
  • Author(s): Asakawa Haruhiko、Kojidani Tomoko、Yang Hui-Ju、Ohtsuki Chizuru、Osakada Hiroko、Matsuda Atsushi、Iwamoto Masaaki、Chikashige Yuji、Nagao Koji、Obuse Chikashi、Hiraoka Yasushi、Haraguchi Tokuko
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 15 Pages: 008061-1008061
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008061
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome-wide stability of the DNA replication program in single mammalian cells (2019)
  • Author(s): Saori Takahashi, Hisashi Miura, Takahiro Shibata, Koji Nagao, Katsuzumi Okumura, Masato Ogata, Chikashi Obuse, Shin-ichiro Takebayashi and Ichiro Hiratani
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 51 Pages: 529-540
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0347-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of SmcHD1 in establishment of epigenetic states required for the maintenance of the X-inactivated state in mice (2018)
  • Author(s): Sakakibara Yuki、Nagao Koji、Blewitt Marnie、Sasaki Hiroyuki、Obuse Chikashi、Sado Takashi
  • Journal Title: Development Volume: 145 Pages: 166462-166462
  • DOI: 10.1242/dev.166462
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nucleosomes around a mismatched base pair are excluded via an Msh2-dependent reaction with the aid of SNF2 family ATPase Smarcad1. (2018)
  • Author(s): Terui R, Nagao K, Kawasoe Y, Taki K, Higashi TL, Tanaka S, Nakagawa T, Obuse C, Masukata H, Takahashi TS
  • Journal Title: Genes & Development Volume: 32(11-12) Pages: 806-821
  • DOI: 10.1101/gad.310995.117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Defects in dosage compensation impact global gene regulation in the mouse trophoblast (2017)
  • Author(s): Sakata Yuka、Nagao Koji、Hoki Yuko、Sasaki Hiroyuki、Obuse Chikashi、Sado Takashi
  • Journal Title: Development Volume: 144 Pages: 2784-2797
  • DOI: 10.1242/dev.149138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of RIF1 by SCAI Allows BRCA1-Mediated Repair. (2017)
  • Author(s): Isobe S.Y., Nagao K., Nozaki N., Kimura H., and Obuse C.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 2 Pages: 297-307
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.056
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • Author(s): Takahashi, A., Okada, R., Nagao, K., Kawamata, Y., Hanyu, A., Yoshimoto, S., Takasugi, M., Watanabe, S., Kanemaki, M.T., Obuse, C. & Hara, E.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: - Pages: 15287-15287
  • DOI: 10.1038/ncomms15287
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Compositionally distinct nuclear pore complexes of functionally distinct dimorphic nuclei in ciliate Tetrahymena. (2017)
  • Author(s): Iwamoto M., Osakada H., Mori C., Fukuda Y., Nagao K., Obuse C., Hiraoka Y., and Haraguchi T.
  • Journal Title: Journal of cell science Volume: 印刷中 Pages: 1822-1834
  • DOI: 10.1242/jcs.199398
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Smchd1-Hbix1依存的な不活性化 X染色体の区画化 (2018)
  • Author(s): 長尾恒治、榊原祐樹、柴田幸子、野澤竜介、坂口武久、木村宏、佐渡敬、小布施力史
  • Organizer: 第４１回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Smchd1-Hbix1依存的な不活性化 X染色体の区画化 (2018)
  • Author(s): 長尾恒治
  • Organizer: 第６回 X染色体研究会
• [Presentation] Smchd1-Hbix1依存的な不活性化 X染色体の区画化 (2017)
  • Author(s): 長尾恒治、榊原祐樹、柴田幸子、野澤竜介、元田裕佳里、坂口武久、木村宏、佐渡敬、小布施力史
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [Presentation] Smchd1-Hbix1依存的な不活性化X染色体の区画化 (2017)
  • Author(s): 長尾恒治
  • Organizer: 第5回 X染色体研究会