Development of next-generation trans-omics technologies for multi-timescale metabolic regulation in psychiatric disorders

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 18H05431
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 柚木 克之 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (70433745)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥48,750,000 (Direct Cost: ¥37,500,000、Indirect Cost: ¥11,250,000); Fiscal Year 2022: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2021: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2020: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2019: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2018: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
• Keywords: トランスオミクス / 多階層ネットワーク / 代謝 / 精神疾患 / システム生物学 / 神経科学 / 数理モデル

Outline of Annual Research Achievements

これまで開発してきた次世代トランスオミクス技術をさらに発展させ、精神疾患関連データに初めて適用した。当該データを用いるにあたっては「公開情報に基づくインテリジェンス (OSINT; open source intelligence)」に着想を得て、公共のトランスクリプトームデータとeQTL(発現量的形質遺伝子座)データ、SNPsデータを転写制御ネットワーク上で統合する技術を新たに開発した。この技術を統合失調症患者由来の神経系細胞から得られた15件の既報トランスクリプトームデータに応用し、複数の患者集団の神経系細胞に共通して出現する転写制御ネットワークの同定に成功した(Okamoto et al. 2022 Neuroscience Research)。さらに、当該ネットワークを構成する遺伝子とeQTLの関係にあるSNPsを同定し、これらのSNPsの関連疾患・形質には統合失調症のみならず免疫や炎症、血球系細胞の数や眼に関するものなどが有意に多く出現することを明らかにした。これらの疾患・形質について生命科学文献データベースPubMedを網羅的に検索したところ、免疫や炎症関連のSNPsは統合失調症の炎症原因説を裏付けるものである可能性が示された。また、血球系細胞の数や眼に関する形質については、統合失調症との関連は過去にほとんど報告されておらず、新規の統合失調症関連形質の可能性がある。このように、公共オミクスデータを用いたトランスオミクス解析により過去の知見や仮説の裏付けが得られたほか、データドリブンな新規仮説生成の可能性が示された。このほか、これまで時系列データ（複数のデータポイント）を必要としていたトランスオミクス解析の限界を克服し、定常状態（データポイントは1つ）のオミクスデータでもトランスオミクス解析を可能とする新技術を開発した(Egami et al. 2021 iScience)。また、多階層ネットワークの視覚化技術についても継続して開発を進め、オープンソースのパッケージとして公開した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに開発したトランスオミクス解析手法を発展させ、本領域の主たる対象分野である精神疾患関連データに初めて適用することができた。

Strategy for Future Research Activity

精神疾患関連のオミクスデータにトランスオミクス解析を適用した結果得られた知見・予測の実験的な検証を行う。多階層ネットワークの視覚化パッケージについては論文化を進める。また、遺伝子型から(代謝)表現型に至るネットワーク再構築を可能にする新規技術の確立を急ぐ。

Research Products

• [Int'l Joint Research] シドニー大学(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] シドニー大学(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] シドニー大学(オーストラリア)
• [Journal Article] Meta-analysis of transcriptional regulatory networks for lipid metabolism in neural cells from schizophrenia patients based on an open-source intelligence approach (2022)
  • Author(s): Okamoto Lisa、Watanabe Soyoka、Deno Senka、Nie Xiang、Maruyama Junichi、Tomita Masaru、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 175 Pages: 82-97
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.12.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • Author(s): Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 3 Pages: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 複数のオミクス階層にまたがる大規模パスウェイの2.5次元可視化 (2021)
  • Author(s): 西田孝三, 高橋恒一, 柚木克之
  • Journal Title: 実験医学別冊 メタボロミクス実践ガイド Volume: - Pages: 237-251
• [Journal Article] 生活習慣病のトランスオミクス解析 (2021)
  • Author(s): 柚木克之, 小鍛治俊也, 角田達彦, 黒田真也
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 278 Pages: 501-509
• [Journal Article] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • Author(s): Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 13 Issue: 660 Pages: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trans-omic Analysis Reveals ROS-Dependent Pentose Phosphate Pathway Activation after High-Frequency Electrical Stimulation in C2C12 Myotubes (2020)
  • Author(s): Hoshino Daisuke、Kawata Kentaro、Kunida Katsuyuki、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Wada Takumi、Fujii Masashi、Sano Takanori、Ito Yuki、Furuichi Yasuro、Manabe Yasuko、Suzuki Yutaka、Fujii Nobuharu L.、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Issue: 10 Pages: 101558-101558
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101558
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kinetic Trans-omic Analysis Reveals Key Regulatory Mechanisms for Insulin-Regulated Glucose Metabolism in Adipocytes (2020)
  • Author(s): Ohno Satoshi、Quek Lake-Ee、Krycer James R.、Yugi Katsuyuki、Hirayama Akiyoshi、Ikeda Satsuki、Shoji Futaba、Suzuki Kumi、Soga Tomoyoshi、James David E.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Issue: 9 Pages: 101479-101479
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101479
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rate-oriented trans-omics: integration of multiple omic data on the basis of reaction kinetics (2019)
  • Author(s): Yugi Katsuyuki、Ohno Satoshi、Krycer James R.、James David E.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: Current Opinion in Systems Biology Volume: 15 Pages: 109-120
  • DOI: 10.1016/j.coisb.2019.04.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] トランスオミクスの考え方と実験デザイン (2019)
  • Author(s): 柚木克之
  • Journal Title: 細胞 Volume: 51 Pages: 701-705
• [Journal Article] トランスオミクス・統合オミクス研究による免疫代謝・腸内細菌代謝研究 (2019)
  • Author(s): 出野泉花, 柚木克之
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 72 Pages: 342-350
• [Journal Article] Reconstruction of global regulatory network from signaling to cellular functions using phosphoproteomic data (2018)
  • Author(s): Kawata Kentaro、Yugi Katsuyuki、Hatano Atsushi、Kokaji Toshiya、Tomizawa Yoko、Fujii Masashi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 24 Issue: 1 Pages: 82-93
  • DOI: 10.1111/gtc.12655
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 細胞の反応速度論的描像に基づく統合オミクス解析 (2020)
  • Author(s): 柚木克之
  • Organizer: 日本バイオインフォマティクス学会年会
• [Presentation] Reconstruction of insulin signal flow from phosphoproteome and metabolome data (2020)
  • Author(s): Yugi K.
  • Organizer: KI-RIKEN Joint International Doctoral Course 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] トランスオミクス解析によるインスリン代謝制御ネットワークの再構築 (2019)
  • Author(s): 柚木克之
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Integration of phosphoproteome and 13C-metabolome data reveals ‘metabolic priming’ in the adipocyte (2019)
  • Author(s): Yugi, K.
  • Organizer: 3rd RIKEN IMS-Stanford ISCBRM Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] トランスオミクス研究の現在地および免疫代謝研究への展望 (2019)
  • Author(s): 柚木克之
  • Organizer: 第7回がんと代謝研究会
  • Invited
• [Presentation] 多階層オミクスデータ解析の自動化に向けて (2019)
  • Author(s): 柚木克之
  • Organizer: 第44回日本医用マススペクトル学会
• [Presentation] 3 つのオミクス階層を縦断するインスリン濃度選択的制御軸の発見 (2019)
  • Author(s): 柚木克之
  • Organizer: 第13回メタボロームシンポジウム
• [Presentation] Dose-selective metabolic regulation by insulin across multiple omic layers (2019)
  • Author(s): Yugi, K.
  • Organizer: The 3rd International Symposium for TransOmics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-omics: integration of multiple omic data on the basis of reaction kinetic (2019)
  • Author(s): Yugi, K.
  • Organizer: The 6th RIKEN-KI-SciLifeLab Symposium: Biomedical Data for Artificial Intelligence
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-omics: integration of multiple omic data on the basis of reaction kinetics (2019)
  • Author(s): Yugi, K.
  • Organizer: The 4th Symposium of Inter-University Research Network for Trans-Omics Medicine
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Dose-selective metabolic regulation by insulin across multiple omic layers (2019)
  • Author(s): Yugi, K.
  • Organizer: RIKEN-KU Leuven Joint Symposium 2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] トランスオミクス：細胞の反応速度論的描像に基づく統合オミクス解析 (2019)
  • Author(s): 柚木克之
  • Organizer: 第412回CBI学会講演会
  • Invited