心筋におけるストレス適応から破綻への分子生物学的メカニズムの解明と治療への応用

• Project/Area Number: 05J09345
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山口 修 Osaka University, 医学系研究科, 助教
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 心不全 / 心筋細胞死 / アポトーシス / オートファジー / 心肥大

Research Abstract

(1)ASK1活性抑制が心不全進展に対する抑制効果を持ちうるのか否かを検討するために、心筋症ハムスターに対してASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクターにクローニングし、経冠動脈的に遺伝子導入を行った。ASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクター導入群では心筋細胞アポトーシスが有意に減少しており、左室径の拡大や左室径短縮率の低下が有意に抑制された。また血行動態的にも心機能の低下が抑制された。すなわちASK1活性の抑制が心不全進展に対して抑制効果を持つことが示された。
(2)Two-hybrid法によるASK1結合蛋白質同定を行うためのASKΔNをベイトとするコンストラクトを作成し、ASK1下流分子の同定を行った。多数の候補分子が同定され、それらについて心筋細胞死誘導能を指標に機能解析を行った。
(3)オートファジーとは酵母から哺乳類まで普遍的に備わる細胞内分解システムである。オートファジーは日常的な細胞内浄化作用に加え、飢餓状態で強く誘導されるためエネルギー供給機構と考えられてきた。その一方で細胞死とオートファジーの関連が注目されているが、細胞死や臓器障害に対して促進的、若しくは抑制的どちらに働いているのかについては議論が分かれてきた。オートファジー必須遺伝子であるAtg5の心筋特異的ノックアウトマウスを作製し、オートファジーが心臓において恒常的な心機能維持ならびにストレス応答時の適応機構として働いていることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase 1/p38 signaling pathway negatively regulates physiological hypertrophy. (2008)
  • Author(s): Taniike M, et. al.
  • Journal Title: Circulation 117 Pages: 545-552
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The. role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress. (2007)
  • Author(s): Nakai A, et. al.
  • Journal Title: Nature Medicine 13 Pages: 619-624
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progression of heart failure was suppressed by inhibition of apoptosissignal-regulating kinase 1(ASK1)via transcoronary gene transfer. (2007)
  • Author(s): Hikoso S, et. al.
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol 50 Pages: 453-462
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative stress causes herat failure with impaired mitochondrial respiration. (2006)
  • Author(s): H Nojiri 他
  • Journal Title: J Biol Cem. 281 Pages: 33789-801
• [Journal Article] Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. (2006)
  • Author(s): H Kato 他
  • Journal Title: Nature 441 Pages: 101-5
• [Journal Article] Cyclophilin-D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death (2005)
  • Author(s): T Nakagawa 他
  • Journal Title: Nature 434 Pages: 652-658
• [Journal Article] The antioxidant 3-methyl-phenyl-1-pyrazolin-5-one (Edaravone) Attenuates Pressure Overload-induced Left Ventricular Hypertrophy (2005)
  • Author(s): I Tsujimoto 他
  • Journal Title: Hypertension 45 Pages: 1-6
• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is involved not only in apoptosis but also in non-apoptotic cardiomyocyte death (2005)
  • Author(s): T Watanabe 他
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun 333 Pages: 562-567
• [Journal Article] Presenilin 2 Regulates the Systolic Function of Heart by Modulating Ca^<2+> Signaling (2005)
  • Author(s): T Takeda 他
  • Journal Title: FASEB J 10