Project/Area Number |
07J07896
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Metabolomics
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
宇野 健司 Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 特別研究員(PD)
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Project Period (FY) |
2007 – 2009
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2009)
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Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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Keywords | PPARγ / 臓器間代謝調節機構 / 交感神経 / メタボリックシンドローム / 高血圧 / 脂肪肝 / 迷走神経 / PPARy |
Research Abstract |
我々は、肥満の病態における肝臓の意義に着目し、肝臓からの神経系を介した新規の臓器間代謝調節機構の存在を解明した(Science 312, 1656-59, 2006)。この機構は、肥満が形成される際に問題となる余剰なカロリー摂取に対して、肝臓での代謝情報をネガティブフィードバックすることで、個体としての恒常性を維持する役割をもつと考えられる。 前年度から引き続き、この調節機構がメタボリックシンドロームの形成、特に肥満に伴う高血圧の形成にどのように関与するのか、着目し研究を続けてきた。普通食マウスの肝へPPARγ2を過剰発現すると、交感神経系の活性化を介して、収縮期血圧を上昇させた。この血圧上昇作用は、迷走神経肝臓枝を選択的に切断することにより、ほぼ完全に遮断された。また、高脂肪食誘導性や遺伝性の肥満モデル(KKAy)マウスでは高血圧を呈するが、shRNAiアデノウイルスにより内因性の肝PPARγ発現をノックダウンすることにより、収縮期血圧の上昇は抑制された。 次に、肥満の病態において肝臓での発現が増加し、PPARγの下流で発現調節される標的因子Fsp27に着目した。先と同様に、肝臓への過剰発現により、収縮期血圧は上昇し、迷走神経肝臓枝の切断により、ほぼ完全に遮断された。また、肥満モデルマウスで、shRNAiアデノウイルスにより内因性の肝Fsp27発現をノックダウンすると、収縮期血圧の上昇は抑制された。 さらに、KKAyマウスに、迷走神経肝臓枝を選択的に切断する、あるいは求心性神経線維の遮断剤カプサイシンを肝臓枝周囲に処置し、その後収縮期血圧を経時的に測定した。その結果、コントロール群に対して収縮期血圧の上昇は有意に抑制された。 また、肥満状態では高レプチン血症を呈していることから、レプチン系と神経系による血圧調節の間の相関関係を検討するため、ZDFラットを用いて、カプサイシン処置を行った。その結果、コントロールに対して、収縮機血圧の上昇は有意に抑制され、レプチン系とは独立した経路であると考えられた。 以上より、肝のPPARγ-Fsp27経路は、神経系によるネットワークを介して、肥満の際の高血圧の形成に関与していることが示唆された。 このように体内に備わった肥満からの防御機構が、持続する過栄養状態においては、高血圧の一因となる可能性が示唆され、メタボリックシンドロームの病態を理解する上で重要であると考えられる。 これらの内容については、現在、論文投稿準備中である。
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Report
(3 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Molecular Characterization of the Tumor Suppressor Candidate 5 Gene : Regulation by PPARgamma and Identification of TUSC5 Coding Variants in Lean and Obese Humans.2009
Author(s)
Trina A.Knotts, Hyun Woo Lee, Jae Bum Kim, Pieter J.Oort, Ruth McPherson, Robert Dent, Keisuke Tachibana, Takefumi Doi, Songtao Yu, Janardan K.Reddy, Kenji Uno, Hideki Katagiri, Magdalena Pasarica, Steven R.Smith, Dorothy D.Scars, Michel Grino, Sean H.Adams
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Journal Title
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[Journal Article] Impact of Plasma Oxidized LDL Removal on Atherosclerosis2008
Author(s)
Ishigaki Y, Katagiri H, Gao J, Yamada T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Ogihara T, Ishihara H, Sato Y, Takikawa K, Nishimichi N, Matsuda H, Sawamura T, Oka Y
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Journal Title
Circulation 118(1)
Pages: 75-83
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[Journal Article] Regulation of pancreatic beta cell mass by neuronal signals from the liver2008
Author(s)
Imai J, Katagiri H, Yamada Y, Ishigaki Y, Suzuki T, Kudo H, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Niijima A, Nakazato M, Asano T, Minokoshi Y, Oka Y
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Journal Title
Science 322(5905)
Pages: 1250-1254
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of Plasma Oxidized LDL Removal on Atherosclerosis.2008
Author(s)
Yasushi Ishigaki, Hideki Katagiri, Junhong Gao, Tetsuya Yamada, Junta Imai, Kenji Uno, Yutaka Hasegawa, Keizo Kaneko, Takehide Ogihara, Hisamitsu Ishihara, Yuko Sato, Kenji Takikawa, Norihisa, Nishimachi, Haruo Matsuda, Tatsuya Sawamura, Yoshitomo Oka.
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Journal Title
Circulation 118(In press)
Pages: 75-83
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[Journal Article] Bone marrow (BM) transplantation promotes beta-cell regeneration after acuteinjury through BM cell mobilization.2007
Author(s)
Hasegawa Y, Ogihara T, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Sasano H, Nakauchi H, Oka Y, Katagiri H.
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Journal Title
Endocrinology 148
Pages: 2008-2015
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[Presentation] 延髄孤束核における時計遺伝子発現リズムと肥満・糖尿病との関連2008
Author(s)
金子慶三, 片桐秀樹, 山田哲也, 荻原健英, 石垣泰, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 高俊弘, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 石原寿光, 檜尾好徳, 岡芳知
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第51回日本糖尿病学会年次学術集会
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東京
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[Presentation] 動脈硬化発症・進展における小胞体ストレス応答の役割2008
Author(s)
高俊弘, 片桐秀樹, 石垣泰, 石原寿光, 山田哲也, 荻原健英, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 金子慶三, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 檜尾好徳, 森正敬, 岡芳知
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第51回日本糖尿病学会年次学術集会
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東京
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[Presentation] インスリン抵抗性におけるCHOPの役割の検討2008
Author(s)
石垣泰, 片桐秀樹, 高俊弘, 石原寿光, 山田哲也, 荻原健英, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 金子慶三, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 檜尾好徳, 森正敬, 岡芳知
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第51回日本糖尿病学会年次学術集会
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東京
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[Presentation] 肥満による血圧上昇・インスリン抵抗性における血管内皮細胞でのNF-κBシグナルの役割2008
Author(s)
長谷川豊, 片桐秀樹, 齋藤徳郎, 荻原健英, 下澤達雄, 石垣泰, 山田哲也, 今井淳太, 宇野健司, 高俊弘, 金子慶三, 石原寿光, 檜尾好徳, 浅野知一郎, 藤田敏郎, 岡芳知
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第51回日本糖尿病学会年次学術集会
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東京
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[Presentation] 血管内皮におけるNF-Bの役割:加齢と高脂肪食負荷による解析2008
Author(s)
齋藤徳郎, 片桐秀樹, 長谷川豊, 荻原健英, 下澤達雄, 石垣泰, 山田哲也, 今井淳太, 宇野健司, 高俊弘, 金子慶三, 石原寿光, 檜尾好徳, 浅野知一郎, 藤田敏郎, 岡芳知
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第51回日本糖尿病学会年次学術集会
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東京
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[Presentation] 肝臓でのIL-6過剰発現による膵β細胞における糖反応性インスリン分泌促進2008
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鈴木俊伸, 片桐秀樹, 今井淳太, 荻原健英, 石垣泰, 山田哲也, 宇野健司, 長谷川豊, 高俊弘, 金子慶三, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 石原寿光, 檜尾好徳, 岡芳知
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第51回日本糖尿病学会年次学術集会
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東京
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[Presentation] 血管内皮細胞におけるNF-κBシグナルが全身代謝へ与える役割の検討2007
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長谷川 豊, 片桐 秀樹, 荻原 健英, 下澤 達夫, 斎藤 徳郎, 石垣 泰, 山田 哲也, 今井 淳太, 宇野 健司, 高 俊弘, 金子 慶三, 檜尾 好徳, 藤田 敏郎, 岡 芳知.
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第44回日本臨床分子医学会学術集会
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Year and Date
2007-07-20
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[Presentation] 粥状動脈硬化進展におけるCHOPの役割の検討2007
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高 俊弘, 片桐 秀樹, 石垣泰, 石原 寿光, 山田 哲也, 今井 淳太, 宇野健司, 長谷川 豊, 森 正敏, 岡 芳知.
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第39回日本動脈硬化学会総会・学術集会
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Year and Date
2007-07-13
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[Presentation] チアゾリジン誘導体による肝のPPARγ-自律神経系を介した代謝制御2007
Author(s)
宇野 健司, 片桐 秀樹, 山田 哲也, 荻原 健英, 石垣 泰, 今井 淳太, 長谷川 豊, 高 俊弘, 金子 慶三, 鈴木 俊伸, 斎藤 徳郎, 檜尾 好徳, 鈴木 進, 岡 芳知.
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第50回日本糖尿病学会年次学術集会
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仙台
Year and Date
2007-05-26
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[Presentation] 動脈硬化惹起性リポタンパク除去による動脈硬化治療の試み2007
Author(s)
石垣 泰, 片桐 秀樹, 高 俊弘, 山田 哲也, 荻原 健英, 今井 淳太, 宇野健司, 長谷川 豊, 金子慶三, 鈴木 俊伸, 斎藤 徳郎, 檜尾 好徳, 鈴木 進, 沢村 達也, 岡 芳知.
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第50回日本糖尿病学会年次学術集会
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仙台
Year and Date
2007-05-26
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[Presentation] 血管内皮細胞におけるNF-kBの役割:血管内皮特異的dominant-negative IkBトランスジェニックマウスを用いた解析2007
Author(s)
長谷川 豊, 片桐 秀樹, 荻原 健英, 下澤 龍夫, 斎藤 徳郎, 石垣 泰, 山田 哲也, 今井 淳太, 宇野 健司, 高 俊弘, 金子慶三, 檜尾 好徳, 浅野 知一郎, 藤田 敏郎, 岡 芳知.
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第50回日本糖尿病学会年次学術集会
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仙台
Year and Date
2007-05-26
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[Presentation] 肝臓におけるERK経路活性化は膵島再生を促進する2007
Author(s)
今井 淳太, 片桐 秀樹, 荻原 健英, 石垣 泰, 山田 哲也, 宇野 健司, 長谷川 豊, 高 俊弘, 金子 慶三, 鈴木 俊伸, 斎藤 徳郎, 檜尾 好徳, 岡 芳知.
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第50回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
2007-05-25
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[Presentation] 動脈硬化に対するCHOPの役割についての検討2007
Author(s)
高 俊弘, 片桐 秀樹, 石垣 泰, 石原 寿光, 山田 哲也, 荻原 健英, 今井 淳太, 宇野 健司, 長谷川 豊, 金子慶三, 鈴木 俊伸, 斎藤 徳郎, 檜尾 好徳, 森 正敬, 岡 芳知.
Organizer
第50回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
2007-05-25
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