脳動脈瘤発生増大に対するプロスタグランディンの役割の解析
Project/Area Number |
09J00550
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Cerebral neurosurgery
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
青木 友浩 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
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Project Period (FY) |
2009 – 2011
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
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Budget Amount *help |
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2011: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2010: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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Keywords | 血管生物学 / 脳動脈瘤 / プロスタグランディン / 炎症 / 脳卒中 / 分子生物学 / 遺伝子改変動物 / 創薬 / 遺伝子改変生物 |
Research Abstract |
1、脳動脈瘤形成に対するEP2-NF-kB情報伝達系の関与の検討 本年度は、まず、NF-kBの転写活性依存的に蛍光タンパク質を発現するマウスを使用しNF-kBが活性化の時間経過の検討を行った。その結果、脳動脈瘤壁において初期には内皮細胞を中心にNF-kBが活性化しその後病態の進展につれ浸潤するマクロファージ、平滑筋細胞に活性化が進展拡大する事を確認した。その後、Cre-loxP依存的にNF-kB活性化を特異的に抑制するIkB変異体を発現するtransgenic mouseを使用して条件付けマウスの作出をはじめ現在継続中である。 2、EP2依存的NF-kB活性化の機構の解析 EP2によるNF-kB活性化機構を詳細に解析する事を目的としEP2を恒常的に発現するHEK細胞を用いEP2刺激薬によるEP2刺激の元でのNF-kB活性化機構を解析した。 まず、EP2刺激がp50/p65ヘテロ二量体としてのNF-kBを活性化する事を確認した。そのリン酸化を仲介する情報伝達経路としてcAMP-PKA経路を介したp50の前駆体p105のリン酸化とERK,p38経路を介したタンパク質合成依存的なp65のリン酸化を確認した。引き続き、NF-kB reporterを使用しluciferase assayにてEP2刺激によるNF-kB活性化機序の解明を進めた。その結果、EP2刺激は確かにluciferase活性を亢進したがその程度は予想に反し軽度なものであった。その原因を探るため検討を進めたところ、NF-kB活性化経路は一つは脱リン酸化酵素であるPP2の誘導を介して、さらに別にcAMPを介したcfosの誘導により抑制されている事を確認した。 以上のように本年度はin vivoでは脳動脈瘤壁におけるNF-kBの活性化状態を経時的に確認でき、また細胞実験ではEP2によるNF-kB活性化機序の一端を明らかとした。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] PGE_2-EP2 signaling in endothelium is activated to hemodynamic stress and induces cerebral aneurysm through an amplifying loop via NF-κB.
Author(s)
Tomohiro Aoki, Masaki Nishimura, Toshiyuki Matsuoka, Kimiko Yamamoto, Tomoyuki Furuyashiki, Hiroharu Kataoka, Shiho Kitaoka, Ryota Ishibashi, Akihiro Ishibazawa, Susumu Miyamoto, Ryuichi Morishita, Joji Ando, Nobuo Hashimoto, Kazuhiko Nozaki, Shuh Narumiya
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Journal Title
British Journal of Pharmacology
Volume: 印刷中
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