飽和脂肪酸毒性における小胞体ストレス応答活性化の分子機構の解明
| Project/Area Number |
11J10950
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Biological pharmacy
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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| Research Fellow |
有山 博之 東京大学, 大学院薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2011 – 2013
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2013)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | 飽和脂肪酸 / 小胞体ストレス / IREl / リン脂質 / 脂肪毒性 / IRE1 |
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| Research Abstract |
肥満の進行に伴い、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病および冠動脈性心疾患の危険性が高くなることが知られており、メタボリックシンドロームの発症と密接に関係している。脂肪組織に過剰に蓄積した脂肪は、その分解により多量の遊離脂肪酸が血中に放出され、高脂肪酸血症を呈する。高濃度の血中遊離脂肪酸は脂肪組織以外の細胞に取り込まれ、細胞障害や細胞死を引き起こす。この現象は脂肪毒性と呼ばれる。近年、脂肪毒性は遊離脂肪酸の中でも飽和脂肪酸によって引き起こされること、飽和脂肪酸は細胞死のみならず、小胞体ストレス応答(UPR : Unfolded protein response)を引き起こすことが明らかとなっており、脂肪毒性が引き起こす病態において、飽和脂肪酸により誘導されるUPRの関与が注目されている。しかし、飽和脂肪酸によってどのようにUPR経路が活性化するのか、その詳細は不明であった。昨年度までの研究によって、UPRセンサー分子に結合するERMUSが脂肪酸誘導性UPRに必要であることを見出している。
本年度では、TLC、LC-MS、GC-MSを駆使して網羅的な脂質解析を行い、飽和脂肪酸増加時に顕著に増加するリン脂質Lipid Xを同定した。Lipid Xは通常培養条件では、ほとんど存在せず、飽和脂肪酸添加によって生成されることから、UPR活性化の分子スイッチとして働くことを考えた。そこで脂質代謝酵素を網羅的にRNAiして、Lipid Xの合成に関与する脂質代謝酵素を複数同定した。これらの酵素を同時に発現抑制すると、飽和脂肪酸増加時のLipid Xの増加が抑制され、同時にUPRの活性化も抑制された。以上の結果から、Lipid Xは飽和脂肪酸増加時のUPR活性化の分子スイッチとして働き、ERMUSがLipid Xを感知し、IRE1、PERKを活性化させる仮説を考えている
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
飽和脂肪酸増加時に特異的に増加し, UPRの活性化に関与するLipid Xを同定したことによって、飽和脂肪酸毒性の研究が大きく進んだと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
(抄録なし)
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
