Exploration of the role of glucagon in the crosstalk between glucose metabolism and amino acid metabolism

• Project/Area Number: 15H04681
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Environmental physiology(including physical medicine and nutritional physiology)
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Hayashi Yoshitaka 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363)
• Research Collaborator: ODA HIROAKI ; SEINO YUSUKE
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥14,950,000 (Direct Cost: ¥11,500,000、Indirect Cost: ¥3,450,000); Fiscal Year 2017: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2016: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2015: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
• Keywords: グルカゴン / アミノ酸 / 糖新生 / 肝臓 / 糖尿病 / 膵臓ランゲルハンス島 / エネルギー代謝 / 蛋白質 / ニコチンアミド / FGF21 / ランゲルハンス島 / α細胞 / アミノ酸代謝 / 細胞増殖 / 細胞内シグナル伝達

Outline of Final Research Achievements

Glucagon was originally reported as a hyperglycemic substance that is present in pancreatic extract in 1923, the year of the Nobel Prize in Physiology or Medicine given to discovery of insulin. Therefore, the major physiological role of glucagon has been considered to raise blood glucose levels. However, mice deficient in glucagon gene, which we have produced, are normoglycemic and displayed increased serum amino acid levels. Our effort has been made to explore mechanisms involved in glucagon-dependent regulation of amino acid metabolism. Several lines of data and evidence are indicating that “truly” specific and physiological role of glucagon is regulation of amino acid catabolism, especially conversion of amino acids to substrates available for gluconeogenesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

グルカゴンは血糖値を上げるホルモンであると広く認知され、糖尿病においては血糖値を上昇させることにより病態を悪化させる「悪役」とも考えられてきた。しかしながら、我々が独自に作成したグルカゴンを欠損する動物モデルを詳細に解析した結果、グルカゴンは蛋白質の構成要素であるアミノ酸の血中濃度の維持に必要不可欠な役割を持つことが明らかとなった。生体におけるアミノ酸代謝の制御のしくみは未解明の部分が多く、我々の成果をさらに展開することにより、糖尿病学・栄養学のみならず生命科学全般に広く影響を及ぼす新しい知見がもたらされることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain. (2018)
  • Author(s): Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 6 Issue: 6 Pages: 111-112
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00352.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon (2018)
  • Author(s): Hayashi Yoshitaka、Seino Yusuke
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 9 Issue: 3 Pages: 464-472
  • DOI: 10.1111/jdi.12797
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chronic high-sucrose diet increases fibroblast growth factor 21 production and energy expenditure in mice (2017)
  • Author(s): Maekawa Ryuya、Seino Yusuke、Ogata Hidetada、Murase Masatoshi、Iida Atsushi、Hosokawa Kaori、 Joo Erina、Harada Norio、Tsunekawa Shin、Hamada Yoji、Oiso Yutaka、Inagaki Nobuya、Hayashi Yoshitaka、Armin Hiroshi
  • Journal Title: The Journal of Nutritional Biochemistry Volume: 49 Pages: 71-79
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distribution and hormonal characterization of primary murine L cells throughout the gastrointestinal tract (2017)
  • Author(s): Suzuki Kazuyo、Iwasaki Kanako、Murata Yuki、Harada Norio、Yamane Shunsuke、Hamasaki Akihiro、Shibue Kimitaka、Joo Erina、Sankoda Akiko、Fujiwara Yuta、Hayashi Yoshitaka、Inagaki Nobuya
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 9 Issue: 1 Pages: 25-32
  • DOI: 10.1111/jdi.12681
  • NAID: 120006376021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endogenous GIP ameliorates impairment of insulin secretion in proglucagon-deficient mice under moderate beta cell damage induced by streptozotocin. (2016)
  • Author(s): Iida A, Seino Y, Fukami A, Maekawa R, Yabe D, Shimizu S, Kinoshita K, Takagi Y, Izumoto T, Ogata H, Ishikawa K, Ozaki N, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Arima H, Hayashi Y.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: x Issue: 7 Pages: 1533-1541
  • DOI: 10.1007/s00125-016-3935-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Carbohydrate-induced secretion of glucose-depndent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1. (2016)
  • Author(s): Seino Y, Maekawa R, Ogata H, Hayashi Y
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investiation Volume: 7 Issue: S1 Pages: 27-32
  • DOI: 10.1111/jdi.12449
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] グルカゴンの全身作用 (2016)
  • Author(s): 林 良敬, 高野悠子, 前川龍也, 清野祐介
  • Journal Title: 日本臨床「新時代の臨床糖尿病学（上）-より良い血糖管理をめざして-」 Volume: 74 Pages: 131-135
• [Journal Article] Fatty acid binding protein 5 (FABP5) regulates diet-induced obesity (DIO) via GIP secretion from enteroendocrine K-cells in response to fat ingestion. (2015)
  • Author(s): Shibue, K., Yamane, S., Harada, N., Hamasaki, A., Suzuki, K., Joo, E., Iwasaki, K., Nasteska, D., Harada, T., Hayashi, Y., Adachi, Y., Owada, Y., Takayanagi, R. and Inagaki, N.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 308 Issue: 7 Pages: 583-591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides. (2015)
  • Author(s): Takano Y, Kasai K, Takagishi Y, Kikumori T, Imai T, Murata Y, Hayashi Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 7 Pages: e0133812-e0133812
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133812
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mice deficient in proglucagon-derivek peptides exhibit glucose intolerance on a high-fat diet but are resistant to obesity (2015)
  • Author(s): Takagi Y, Kinoshita K, Ozaki N, Seino Y, Murata Y, Oshida Y, Hayashi Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 9 Pages: e0138322-e0138322
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0138322
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] グルカゴンの真の特異的作用は何か？グルカゴン作用欠損モデルの表現型. (2015)
  • Author(s): 林 良敬
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 33 Pages: 897-902
• [Presentation] アミノ酸代謝制御ホルモンとしてのグルカゴン-シンポジウム 侵襲下の各疾患における除脂肪体重とタンパク質必要量- (2018)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第21回日本病態栄養学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 高スターチ食によるインスリン分泌増加はKATPチャンネル依存性の系と非依存性の系により制御されている (2018)
  • Author(s): 村瀬正敏、清野佑介、前川龍也、丹羽靖浩、尾方秀忠、飯田淳史、細川香里、林 良敬、有馬 寛
  • Organizer: 第21回日本病態栄養学会年次学術集会
• [Presentation] グルカゴンによるα細胞増殖の制御とアミノ酸代謝 (2017)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: Islet Biology
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン作用不全とインクレチン-シンポジウム インクレチンの可能性について探る- (2017)
  • Author(s): 林 良敬, 清野祐介, 飯田淳史,深見亜矢子、前川龍也, 杉山知里, 高木佑輔, 木下圭太, 尾崎信暁, 有馬 寛
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴンの特異的生理作用はアミノ酸代謝とα細胞増殖の制御である-シンポジウム Hot topics- (2017)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 慢性的な高スクロース負荷はFGF21分泌と基礎代謝を亢進させる (2017)
  • Author(s): 前川龍也, 清野祐介, 村瀬正敏、細川香里、林 良敬、有馬 寛
  • Organizer: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] グルカゴンの新規測定系開発および血糖変化に伴う分泌変動 (2017)
  • Author(s): 小林雅樹、三重野園理、宮地 淳、稲垣貴之、菊池 司、河野大輔、林 良敬、佐々木務、北村忠弘
  • Organizer: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 高蛋白質食負荷は、グルカゴン分泌増加を介して肝臓のアミノ酸代謝を規定する (2017)
  • Author(s): 前川龍也、高野悠子、清野佑介、村瀬正敏、有馬 寛、林 良敬
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 新規開発測定系を用いた血糖変化に伴うグルカゴン変動の再検証 (2017)
  • Author(s): 小林雅樹、菊池 司、稲垣貴之、三重野園理、宮地 淳、林 良敬、佐々木務、北村忠弘
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 高スターチ食によるインスリン分泌増加の機序の検討 (2017)
  • Author(s): 村瀬正敏、清野佑介、前川龍也、林 良敬、有馬 寛
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] グルカゴンの真の特異的生理作用は何か：グルカゴン遺伝子欠損動物モデルが明らかにしたこと (2017)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 朝日生命成人病研究所第167回分泌セミナー
  • Invited
• [Presentation] Glucagon is a regulator of amino acid metabolism and alha cell proliferation. (2016)
  • Author(s): Hayashi Yoshitaka
  • Organizer: Japan Diabetes Innovation Summit 2016
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] グルカゴンの特異的作用:代謝制御と膵島内分泌細胞増殖制御 (2016)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第28回「糖尿病と血管合併症up-to-date」
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン研究の新展開 (2016)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第4回Diabetes Forum in北河内
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン遺伝子欠損マウスが明らかにするグルカゴン作用 (2016)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第4回北関東グルカゴン研究会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴンの真の特異的生理作用を考える：グルカゴン遺伝子ノックアウトマウスを用いて (2016)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: Scientific Exchange Meeting in Kochi
  • Invited
• [Presentation] グルカゴンGFPノックインマウスを用いた腸管内分泌L細胞の局在による性質の差異についての検討 (2016)
  • Author(s): 鈴木和代、岩崎可南子、村田由貴、原田範雄、山根俊介、浜崎暁洋、渋江公尊、城尾恵里奈、三小田亜希子、藤原雄太、林 良敬、稲垣暢也
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 高炭水化物食の慢性摂取におけるGIP分泌と作用に対する検討 (2016)
  • Author(s): 前川龍也、清野祐介、尾方秀忠、飯田淳史、村瀬正敏、城尾恵里奈、鈴木和代、原田範雄、細川香里、丹羽靖浩、泉本貴子、恒川 新、濱田洋司、林 良敬、稲垣暢也、有馬寛
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] DPP-4阻害薬は、グルカゴン欠損下では膵β細胞障害時においても、GIPによるインスリン分泌増強を介して耐糖能を改善させる (2016)
  • Author(s): 飯田淳史、清野祐介、前川龍也、村瀬正敏、矢部大介、清水 忍、秋田貴子、恒川 新、濱田洋司、林 良敬、稲垣暢也、有馬寛
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 新規開発測定系を用いた血糖変化に伴うグルカゴン分泌動態の解析 (2016)
  • Author(s): 小林雅樹、井田隆徳、菊池 司、林 良敬、佐々木務、北村忠弘
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] グルカゴンによる代謝とα細胞増殖の制御 (2016)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第五回 Diabetes Experts Forum in Oita
  • Place of Presentation: 大分
  • Invited
• [Presentation] グルカゴンによるアミノ酸代謝とアルファ細胞増殖の制御、ワークショップ「アミノ酸研究の新展開：細胞シグナルとしての動的制御機構」 (2015)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 代謝と細胞増殖の制御におけるグルカゴンの特異的作用 (2015)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第1回生体調節研究所・内分泌代謝シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-11-12
  • Invited
• [Presentation] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) preserves insulin secretion and contributes to good-glycemic control in proglucagon-deficient mice treated with streptozotocin. (2015)
  • Author(s): SEINO Yusuke, IIDA Atsushi, FUKAMI Ayako, MAEKAWA Ryuya, IZUMOTO Takako, OZAKI Nobuaki, TSUNEKAWA Shin, HAMADA Yoji, HAYASHI Yoshitaka OISO Yutaka
  • Organizer: Incretin 2015
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2015-07-29
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Glycemic control by islet-derived GIP: analysis of mice deficient in the glucagon gene. (2015)
  • Author(s): Seino Y, Iida A, Fukami A, Ozaki N, Hayashi Y
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Invited
• [Presentation] GIPはグルカゴン遺伝子欠損マウスにおいて膵β細胞障害時の血糖値改善に関与する (2015)
  • Author(s): 飯田淳史, 清野祐介, 前川龍也, 丹羽靖浩, 細川香里, 泉元貴子, 木下佳大, 高木祐輔, 尾方秀忠, 尾崎信暁, 恒川 新, 濱田洋司, 林 良敬, 大磯ユタカ
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 長野
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] グルカゴンの真の特異的作用を探る (2015)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 長野県糖尿病懇話会
  • Place of Presentation: 長野
  • Invited
• [Presentation] アミノ酸代謝制御ホルモンとしてのグルカゴン (2015)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: グルカゴンルネッサンス研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Invited