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ヒトの生後早期における抗酸化作用を有するビリルビンと脳酸素消費率の変動の関連性

Research Project

Project/Area Number 16K10092
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Embryonic/Neonatal medicine
Research InstitutionKagawa University

Principal Investigator

日下 隆  香川大学, 医学部, 教授 (50274288)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 安田 真之  香川大学, 医学部附属病院, 講師 (00380155)
小谷野 耕佑  香川大学, 医学部附属病院, 助教 (20437685)
岡田 仁  香川大学, 医学部, 准教授 (30253272)
三木 崇範  香川大学, 医学部, 教授 (30274294)
岩瀬 孝志  香川大学, 医学部附属病院, 講師 (30284368)
上野 正樹  香川大学, 医学部, 教授 (30322267)
中村 信嗣  香川大学, 医学部附属病院, 助教 (30437686)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2018: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2016: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Keywords新生児黄疸 / ビルルビン / 脳酸素消費率 / 抗酸化作用 / 抱合ビリルビン / 近赤外光 / HPLC / ビリルビン
Outline of Annual Research Achievements

新生児黄疸を認める動物はヒトとアカゲザルのみであり、その生理作用の意義はビリルビンの抗酸化により、生後の急激な血中酸素分圧の上昇に伴い増加する活性酸素を消去して、組織障害を軽減する事にあると考えられる。本研究課題の目的は、ヒトの新生児黄疸の主たる要因であるビリルビンIXαの変動(生後の増加後の減少)と、活性酸素種産生量の主たる要因と考えられる組織酸素消費率の変動(増加)との関連性を見出すことである。特にヒト特有で酸素消費量が最も多い臓器は脳であるため、脳酸素消費率に着目して検討を行う。つまり「ヒトの生後早期における抗酸化作用を有するビリルビンと脳酸素消費率の変動の関連性」を検討し、生理的黄疸の意義を、ヒト固有の脳酸素代謝の成熟による変化を基に裏付ける事を最終的目的とする。研究計画としては、動物実験での酸素消費率の基礎的検討を行うと同時に、HPLC等による血清、尿中ビリルビンと抱合体の測定とビリルビン酸化物質の分析法の確立を行う。その方法を用いて、早産児、正期産児を対象として、経時的に測定を行う。そして総合的に、血清(ZZ)-ビリルビンIXαとビリルビン抱合体と脳酸素消費率の生後発達の関係を検討し、ビリルビン抱合能の上昇時には酸素消費率が増加するか否かを見出す。またその間にビリルビン酸化物質としてのビリベルジン、尿中プロペントディオペント物質の変化も検討し、脳酸素消費率が増加した場合、それらが減少するか否かを見出す。さらに酸素障害に関連する疾患を発症した児においても経時的に測定し、それらの疾病での特徴的所見を明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

早産児は成人と比べグルクロン酸抱合能が低いにもかかわらず、血中抱合ビリルビン濃度が高値を示すことがある。この要因は、抱合ビリルビンの排泄に関わるATP-binding cassette subfamily C member 2 (ABCC2)機能の発達的変化の関与の可能性が考えられる。尿中のcoproporphyrin I/ (coproporphyrin I + coproporphyrin III)比 [(UCP){I/(I+III)}] は、ABCC2機能のバイオマーかとして利用可能であると報告されていため、本研究において早産児における尿中コプロポルフィリン(UCP){I/(I+III)}の発達的な変化を検討した。対象は在胎25週から32週の21例の早産児で、生後24時間以内、生後1週、生後3~4週に採尿した。その検体を用いてUCP {I/(I+III)}を高速液体クロマトグフィーで測定し、UCP {I/(I+III)}と生後日齢及び受胎後週数との関係を検討した。肝機能障、胆汁うっ滞、尿路感染症、染色体異常は除外した。その結果、UCP {I/(I+III)}の平均(標準偏差)は生後24時間以内0.84 (0.059)、生後1週0.61 (0.14)、生後3-4週0.65 (0.15)であった。生後24時間以内のUCP {I/(I+III)}は生後1週、生後3-4週のそれと比較して有意に高値 (p<0.05)であった。UCP {I/(I+III)}と受胎後週数)には、有意な相関を認めなかった(R2=1.8x10-4, p=0.93)。これらの結果から、UCP {I/(I+III)}は生後24時間以内で高値を示し、生後1週で低下し生後4週まででは有意な変化を示さず、この時期の抱合ビリルビン値の高値は、肝臓での抱合能の未熟性が主な要因であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

早産児の生後のビリルビン抱合能を評価するためには、肝臓における抱合能と抱合ビリルビンの排泄能の同時の評価が必要であると考えられる。これまでに、早産児では生後2週間以降は抱合ビリルビンの排泄能力は一定になることが確認され、抱合能力の評価には抱合ビリルビンと非抱合ビリルビンの評価で推測が可能と考えられる。今年度は、同じ早産児を対象に、抱合ビリルビンの抱合能の発達的評価を行い、排泄能との関連を検討する。同時に近赤光を用いた脳内酸素消費を測定する。特に、脳内Hb酸素飽和度は、脳内静脈内Hb酸素飽和度を示すと考えられるため、この臨床的裏付けを行うと同時に、この脳内Hb酸素飽和度が低下することは脳内酸素消費が進んだと考えられるため、その生後の経時的変化を測定して、ビリルビン抱合能との関連を検討する予定である。

Report

(3 results)
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report

Research Products

(54 results)

All 2019 2018 2017 2016

All Journal Article Presentation Book

  • [Journal Article] 新生児集中治療室(NICU)で使用する薬剤のビリルビン遊離作用の研究 添付文書の記載2018

    • Author(s)
      新居 広一郎、岡田 仁、伊藤 進、川本 昌平、杉野 政城、近藤 健夫、加藤 育子、西庄 佐恵、小谷野 耕佑、安田 真之、岩瀬 孝志、日下 隆
    • Journal Title

      日本小児臨床薬理学会雑誌

      Volume: 30 Pages: 48-52

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    • Author(s)
      Okada H, Itoh S, Kawamoto S, Ozaki M, Kusaka T
    • Journal Title

      Annals of Clinical Biochemistry: International Journal of Laboratory Medicine

      Volume: 55 Pages: 296-298

    • DOI

      10.1177/0004563217709844

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    • Author(s)
      Okada H, Kawada K, Itoh S, Ozaki M, Kakutani I, Arita T, Koyano K, Yasuda S, Iwase T, Murao K, Kusaka T
    • Journal Title

      Annals of Clinical Biochemistry: International Journal of Laboratory Medicine

      Volume: 55 Pages: 276-280

    • DOI

      10.1177/0004563217716474

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  • [Journal Article] Bilirubin photosomers in rhesus monkey serum2018

    • Author(s)
      Okada H, Itoh S, Nii K, Sugino M, Fuke N, Koyano K, Yasuda S, Kusaka T
    • Journal Title

      Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology

      Volume: 185 Pages: 50-54

    • DOI

      10.1016/j.jphotobiol.2018.05.019

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    • Author(s)
      Jinnai, W. Nakamura, S. Koyano, K. Yamato, S. Wakabayashi, T. Htun, Y. Nakao, Y. Iwase, T. Nakamura, M. Yasuda, S. Ueno, M. Miki, T. Kusaka T
    • Journal Title

      Brain Dev

      Volume: 40 Issue: 8 Pages: 649-661

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2018.04.010

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    • Author(s)
      Harada K, Yamamoto M, Konishi Y, Koyano K,Takahashi S, Namba M, Kusaka T
    • Journal Title

      Brain Dev,

      Volume: 40 Pages: 49-52

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2017.07.007

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  • [Journal Article] Phototherapy for neonatal hyperbilirubinemia.2017

    • Author(s)
      Itoh S, Okada H, Kuboi T, Kusaka T.
    • Journal Title

      Pediatr Int

      Volume: 59 Pages: 959-966

    • DOI

      10.1111/ped.13332

    • NAID

      130006765582

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    • Author(s)
      Ohta KI, Suzuki S, Warita K, Kaji T, Kusaka T, Miki T.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 141 Pages: 179-194

    • DOI

      10.1111/jnc.13977

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    • Author(s)
      Okazaki T, Hifumi T, Egawa S, Hamaya H, Shinohara N, Kawamoto S, Iwaki T, Tsukahara K, Kawakita K,&nbsp;Kusaka T, Kuroda Y.
    • Journal Title

      Ther Hypothermia Temp Manag.

      Volume: - Pages: 107-110

    • DOI

      10.1089/ther.2016.0036

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  • [Journal Article] Hypoxic-Ischemic Encephalopathy-Associated Liver Fatty Degeneration and the Effects of Therapeutic Hypothermia in Newborn Piglets2017

    • Author(s)
      Kubo H, Shimono R, Nakamura S, Koyano K, Jinnai W, Yamato S, Yasuda S, Nakamura M, Tanaka A, Fujii T, Kanenishi K, Chiba Y, Miki T,&nbsp;Kusaka T, Ueno M.
    • Journal Title

      Neonatology

      Volume: 111 Pages: 203-10

    • DOI

      10.1159/000450721

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    • Author(s)
      Yang PY, Sajapala S, Yamamoto K, Mori N, Kanenishi K, Koyano K, Kusaka T, Hata T
    • Journal Title

      J Clin Ultrasound

      Volume: 45 Pages: 121-123

    • DOI

      10.1002/jcu.22367

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    • Author(s)
      Kunikata J, Okada H, Itoh S, Kusaka T
    • Journal Title

      Pediatr Int.

      Volume: 58 Pages: 974-978

    • DOI

      10.1111/ped.12965

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      日下 隆
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      岡田仁、新居広一郎、川本昌平、小谷野耕佑、安田真之、伊藤進、日下隆
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    • Organizer
      Pediatric Academic Societies Meeting in Toronto
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      Shinji Nakamura, Wataru Jinnai, Yinmon Htun, Yasuhiro Nakao, Tsutomu Mitsuie, Kenichi Ohta, Takayuki Wakabayashi, Ikuko Kato, Yukihiko Konishi, Aya Hashimoto and Morimoto, Masashiro Sugino, Sonoko Kondo, Saneyuki Yasuda, Takanori Miki, Masaki Ueno, Takashi Kusaka.
    • Organizer
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      Aya Morimoto, Shinji Nakamura, Masashiro Sugino, Yinmon Htun, Kosuke Koyano, Makoto Arioka, Noriko Fuke, Ikuko Kato, Yukihiko Konishi, Sonoko Kondo, Takashi Iwase, Saneyuki Yashuda and Takashi Kusaka.
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      Yinmon Htun, Tsutomu Mitsuie, Yasuhiro Nakao, Takayuki Wakabayashi, Satoshi Yamamoto, Wataru Jinnai, Aya Morimoto, Masashiro Sugino, Shinji Nakamura, Kosuke Koyano, Ikuko Kato, Sonoko kondo, Makoto Nakamura, Saneyuki Yasuda, Takashi Kusaka
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      Yinmon Htun, Yasuhiro Nakao, Satoshi Yamato, Wataru Jinnai, Aya Hashimoto, Masashiro Sugino, Shinji Nakamura, Kosuke Koyano, Ikuko Kato, Sonoko Kondo, Makoto Nakamura, Saneyuki Yasuda, Takashi Kusaka
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      Ikuko Kato, Kimiyo Horike, Tomoko Nishida Takashi Kusaka
    • Organizer
      Academy of braestfeeding Medicine 22th Annual International meeting
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Relationship between prolonged neural suppression and cerebral hemodynamic dysfunction during hypothermia in asphyxiated piglets2017

    • Author(s)
      Shinji Nkamura, Wataru Jinnai, Satishi Yamato, Yinmon Htun, Yasuhiro Nakao, Tsutomu Mitsuie, Takayuki Wakabayashi, Makoto Nakamura, Masashiro Sugino, Kosuke Koyano, Saneyuki Yausuda, Sonoko Kondo, Takashi Kusaka
    • Organizer
      44th annual Meeting Fetal and Neonatal Physiological Society
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Monitoring cerebral blood volume during hypoxic ischemic insult to develop the asphyxiated piglet model.~How should we estimate brain injury by monitoring CBV before birth ? ~2017

    • Author(s)
      Shinji Nakamura, Satoshi Yamato, Yinmon Htun, Yasuhiro Nakao, Tsutomu Mitsuie, Takayuki Wakabayashi, Wataru Jinnai, Makoto Nakamura, Aya Hashimoto, Kosuke Koyano, Saneyuki Yasuda, Sonoko Komdo, Takashi Kusaka
    • Organizer
      44th annual Meeting Fetal and Neonatal Physiological Society
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The Effectiveness of Hydrogen Gas Inhalation as an Adjuvant Therapy of Hypothermia in Neonatal Hypoxic-ischemic Piglet Model2017

    • Author(s)
      Yinmon Htun, Shinji Nakamura, Yasuhiro Nakao, Tsutomu Mitsuie, Takayuki Wakabayasi, Aya Hashimoto, Masashiro Sugino, Kosuke Koyano, Ikuko Kato, Saneyuki Yasuda, Takashi Kusaka
    • Organizer
      44th annual Meeting Fetal and Neonatal Physiological Society
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新生児のビリルビンと酸素代謝の特異性2017

    • Author(s)
      日下隆
    • Organizer
      第7回新生児科指導医教育セミナー
    • Place of Presentation
      宮城県仙台市 TKPガーデンシティ仙台
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ブロンズベビー症候群の発症機序に関する基礎的研究2016

    • Author(s)
      郡司朗子、岡田仁、丸尾菜奈、新居広一郎、川本昌平、福家典子、杉野政城、近藤健夫、小西行彦、日下隆、伊藤進
    • Organizer
      第61回日本新生児成育医学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府北区 大阪国際会議場
    • Year and Date
      2016-12-01
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 早産児と正規産児における尿中コプロポルフィリンⅠ/(Ⅰ+Ⅲ)比の発達的変化2016

    • Author(s)
      近藤園子、伊藤進、橋本絢、杉野政城、近藤健夫、小谷野耕佑、安田真之、岩瀬孝志、岡田仁、日下隆
    • Organizer
      第61回日本新生児成育医学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府北区 大阪国際会議場
    • Year and Date
      2016-12-01
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 全頭同時計測による脳血行動態の発達的変化:酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンを指標として2016

    • Author(s)
      渕野裕、加藤育子、小西行彦、高野裕治、Yinmon Htun、日下隆、小西行郎
    • Organizer
      発達神経科学学会 第5回大会
    • Place of Presentation
      東京都文京区 武田先端知ビル
    • Year and Date
      2016-11-26
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 新生児集中治療室(NICU)で使用する薬剤のビリルビン遊離作用の研究;添付文書の記載2016

    • Author(s)
      新居広一郎、岡田仁、杉野政城、伊藤進、川本昌平、近藤健夫、加藤育子、西庄佐恵、小谷野耕佑、安田真之、岩瀬孝志、日下隆
    • Organizer
      第43回日本小児臨床薬理学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京都港区 ホテルアジュール竹芝
    • Year and Date
      2016-11-11
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] Relationship Between Serum (ZZ)-bilirubin and Glucuronosyl Bilirubin In Preterm Infants At 1-month after Birth2016

    • Author(s)
      Saneyuki Yasuda, Yinmon Htun, Aya Hashimoto, Masashiro Sugino, Kosuke Koyano, Shinji Nakamura, Sonoko Kondo, Hitoshi Okada, Takashi Kusaka
    • Organizer
      12th Asian Society for Pediatric Research and Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital Joint Meeting
    • Place of Presentation
      Thailand, Bangkok, The Sukosol Hotel
    • Year and Date
      2016-11-10
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      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bronze baby syndromeの成因についての基礎的研究2016

    • Author(s)
      杉野政城、岡田仁、伊藤進、日下隆
    • Organizer
      第52回日本周産期・新生児医学会
    • Place of Presentation
      富山県 富山国際会議場
    • Year and Date
      2016-07-16
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 2つのビリルビン光異性体の分離分析測定法の比較2016

    • Author(s)
      岡田仁、杉野政城、安田真之、伊藤進、小西行彦、西庄佐恵、岩瀬孝志、日下隆
    • Organizer
      第52回日本周産期・新生児医学会
    • Place of Presentation
      富山県 富山国際会議場
    • Year and Date
      2016-07-16
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 生後1ヶ月の早産児における(ZZ)- ビリルビン(B)とグルクロン酸抱合ビリルビン(GCB)との関係2016

    • Author(s)
      安田真之、Yinmon Htun、橋本絢、杉野政城、小谷野耕佑、中村信嗣、近藤園子、岡田仁、日下隆、伊藤進
    • Organizer
      第15回新生児黄疸管理研究会
    • Place of Presentation
      東京都港区 フクラシア品川クリスタルスクエア
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ビリルビンオキシダーゼ法による直接ビリルビン測定値への室内光により生じたビリルビン光異性体の影響2016

    • Author(s)
      岡田仁、河田興、伊藤進、杉野政城、小谷野耕佑、安田真之、日下隆
    • Organizer
      第15回新生児黄疸管理研究会
    • Place of Presentation
      東京都港区 フクラシア品川クリスタルスクエア
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 新生児高ビリルビン血症に対するグリーンLED光療法での臨床効果 第1報:ブルーLEDとのRCTによる血清総ビリルビン値の評価について2016

    • Author(s)
      久保井徹、有岡誠、宮城恵、山戸聡史、定村孝明、神内済、小林鍾子、中野彰子、太田明、新居広一郎、日下隆、伊藤進
    • Organizer
      第15回新生児黄疸管理研究会
    • Place of Presentation
      東京都港区 フクラシア品川クリスタルスクエア
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      2016 Research-status Report
  • [Book] 新生児のプライマリ・ケア 8. 経皮黄疸計の仕様と留意点2016

    • Author(s)
      日下隆
    • Total Pages
      10
    • Publisher
      診断と治療社
    • Related Report
      2016 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2019-12-27  

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