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リポソームのがん組織集積を促進する生体内分子応答性NO放出剤修飾脂質の開発

Research Project

Project/Area Number 17J04646
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Biomedical engineering/Biomaterial science and engineering
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

芳川 拓真  九州大学, 工学府, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords一酸化窒素 / EPR効果 / リポソーム / 抗体医薬 / 高分子医薬 / ナノメディシン / 血管拡張 / 薬物送達
Outline of Annual Research Achievements

これまで、高分子医薬ががん組織へ集積する機構であるEPR効果の促進剤として、一酸化窒素 (NO) 放出剤を内包並びに脂質に修飾したリポソームの開発と評価を行ってきた。一方本年度は、NO放出剤を修飾した抗体医薬の開発に注力した。具体的には、NO放出剤であるS-nitrosothiol (SNO) を抗ヒト上皮成長因子受容体 (EGFR) 抗体 (Cetuximab) に修飾した、Ab-SNOの開発を行った。Ab-SNOは、2-イミノチオラン塩酸塩によってCetuximabのリジン残基上にチオール基を付加し、亜硝酸エチルを添加し得た。このAb-SNOについて、抗原への結合能、および抗体依存性細胞障害について評価したところ、未修飾の抗体医薬 (Ab) と比較し優位な低下は見られなかった。次にNO放出挙動について評価したところ、生理食塩水および50%血清中37度の加温下でNOを徐放することが明らかになった。これらのことからAb-SNOは、抗体医薬としての機能を維持しつつ、NOを徐放する機能が付加されたことが示唆された。 最後にAb-SNOのEPR効果促進作用について検討した。EGFR発現細胞株であるA549細胞担がんヌードマウスに、蛍光修飾CetuximabとAbもしくはAb-SNOを共投与し、24時間後にがん組織を破砕して蛍光強度を定量した。その結果、Ab-SNO投与群から約50%高い蛍光強度が得られた。また、CT-26担がんマウスにAb-SNOと血中でアルブミンと強く結合するエバンスブルー (EB) を6時間差で投与し、24時間後にがん組織からEBを抽出した。がん組織と血液に残存するEBの量比は、Ab-SNO投与群がAb投与群よりも40%高くなった。これらの結果から、NO放出剤の修飾によって共投与された抗体医薬やアルブミンのEPR効果が促進されることが示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Rapid and continuous accumulation of nitric oxide-releasing liposomes in tumors to augment the enhanced permeability and retention (EPR) effect2019

    • Author(s)
      T. Yoshikawa, Y. Mori, H. Feng, K. Q. Phan, A. Kishimura, J. H. Kang, T. Mori, Y. Katayama
    • Journal Title

      International Journal of Pharmaceutics

      Volume: 565 Pages: 481-487

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2019.05.043

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 抗体医薬のがん組織集積の促進を目指した一酸化窒素ドナー修飾抗体の開発2019

    • Author(s)
      芳川拓真、Khanh Quoc Phan、Haitao Feng、岸村顕広、森健、片山佳樹
    • Organizer
      第41 回日本バイオマテリアル学会大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Application of the nitric oxide donor-containing liposome as an EPR enhancer of nanomedicine2018

    • Author(s)
      T. Yoshikawa, Y. Mori, F. Haitao, A. Kishimura, T. Mori, Y. Katayama
    • Organizer
      Biomaterials International 2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Application of the nitric oxide donor-encapsulated liposome as an EPR booster of nanomedicine2018

    • Author(s)
      T. Yoshikawa, Y. Mori, H. Feng, A. Kishimura, T. Mori, Y. Katayama
    • Organizer
      International Conference on medical chemistry & drug design
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Utilizing a nitric oxide-donor into a liposome to boost the EPR effect2017

    • Author(s)
      Feng Haitao、森由樹菜、芳川拓真、岸村顕広、森健、片山佳樹
    • Organizer
      バイオマテリアル学会九州ブロック講演会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Utilizing NO-donor into liposome to boost the EPR effect2017

    • Author(s)
      Feng Haitao, Yukina Mori, Takuma Yoshikawa, Akihiro Kishimura, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama
    • Organizer
      Kyushu-Seibu/Pusan-Gyeongnam Joint Symposium on High Polymers(18th) and Fibers(16th)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] "EPR Domino": boosting EPR effect of a liposome by encapsulation of a nitric oxide donor2017

    • Author(s)
      Takuma Yoshikawa, Yu Tahara, Yukina Mori, Akihiro Kishimura, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama
    • Organizer
      The Japan-US Science Forum in Boston ~Changing the World through Japan’s Scientific Endeavors~ “Food Science for the future: Health, Supply, and Culture”
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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