Elucidation of the mechanisms underlying cyclic di-nucleotides-induced rheumatoid arthritis to develop novel therapeutic strategies
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17K08661
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Pathological medical chemistry
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
MOTANI Kou 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 講師 (70609049)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | STING / cGAMP / SEMA4D / BioID / Tamavidin / ADAM17 / IFITM3 / シグナル伝達 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Self-DNAs leaked out of nuclei or mitochondria into cytoplasm cause cGAMP- and STING-dependent inflammation, leading to development of polyarthritis. However, molecular mechanisms of the inflammatory signaling via cGAMP-STING are largely unclear. In this study, I found that STING activates the sheddase ADAM metallopeptidase domain 17 (ADAM17) and his activation produces soluble proinflammatory SEMA4D. I also developed an improved BioID method to analyze protein-protein interactions, and identified novel STING interactors such as IFITM3 protein.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでの報告では、環状ジヌクレオチドによってSTINGが活性化すると、転写因子IRF3を介してI型インターフェロンが発現誘導される機構が知られていた。しかし、関節炎の発症にはIRF3やI型インターフェロンは関与しないことから、別の炎症シグナルの存在が示唆されている。本研究では、STINGの新たな下流シグナルとしてADAM17-SEMA4D経路を発見した。関節炎の患者では関節液や血液中においてSEMA4Dの量が著しく増加することが報告されていることから、STING-ADAM17-SEMA4D経路が関節炎の新たな治療標的となる可能性が考えられた。
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Report
(4 results)
Research Products
(5 results)
