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The role of Atg family members on autophagy independent pathway

Research Project

Project/Area Number 18H02642
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

笹井 美和  大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (30631551)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Keywordsオートファジー / Atg遺伝子 / オートファジー非依存的 / 炎症性サイトカイン / Atg / 炎症
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、オートファジー関連遺伝子(Atgs)によるオートファジー非依存的な機能の網羅的な解析を目的としています。応募者は先の研究で、IFN-刺激による抗病原体機構にAtg8ファミリーの一部がオートファジー非依存的に関与している事を明らかにしましたが、それ以外にもいくつかの現象において、Atg遺伝子の欠損により様々な生体応答の変化することを、すでに予備的知見として得ています。興味深いことに、これらの変化は全てのAtg欠損マウスや欠損細胞に共通しているわけではないことから、ほぼ全てのAtgが関与しているオートファジーとは異なり、それぞれのAtg遺伝子の持つ特異的な機能であることが強く示唆されます。本年度は、昨年度の予備的結果で明らかとなったAtg8 familyのシグナル伝達経路への関与について詳細な解析を行いました。その結果、Atg8 familyは細胞内感染性病原体であるサルモネラやシトロバクターが感染した際にマクロファージから産生されるIL-1 alphaやIL-1 betaといった炎症性サイトカインの産生が亢進していました。これらの炎症性サイトカインは細胞質内のインフラマソームと呼ばれるシグナル伝達機構を介して産生されることから、Atg8 familyがインフラマソームの活性化に関与している事が示唆されました。そこで、詳細な解析を行った結果、Atg8 familyは標準インフラマソームの活性化には関与しておらず、細胞質内のリポ多糖を認識してサイトカインを産生する非標準インフラマソームの活性化にのみ関与していることが示唆されました。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

オートファジー関連遺伝子(Atgs)の中でもAtg8 familyはマウスで5種類のサブファミリーが報告されており、その機能は未解明な部分がほとんどです。本年度は、Atg8 familyの中でもGate-16とGABARAPに焦点を絞り解析を行い、Atg8 familyの新しい機能として非標準インフラマソームを介したサイトカイン産生に関与していることを明らかにしました。

Strategy for Future Research Activity

これまでの解析の結果、Gate-16とGABARAPが非標準インフラマソームの活性化に関与していることが明らかとなりましたが、その作用メカニズムは不明なままです。作用メカニズムを解明するため、骨髄由来マクロファージをGate-16やGABARAP欠損マウスより誘導し、非標準インフラマソームのシグナル伝達に関与していることが報告されているCaspase-1、Caspase-11、ASC1やNLRP3の細胞内局在や活性化の程度について検討します。また、我々はIFN誘導性GTPase群の一つGBPsがトキソプラズマ原虫の作る特殊な膜構造体(寄生胞)の膜の破壊に関与していることを先に明らかにしており、Atg8 familyはこの特殊な膜の破壊にGBPsの局在を制御することによって関与していることを先の研究で報告していることから、GBPsが非標準インフラマソームの活性化に関与している可能性があります。そこで、Atg8 familyとGBPsの二重欠損マウスを作成し、そのマウスから骨髄由来マクロファージを作成して、GBPsがAtg8 familyの非標準インフラマソームの活性化に関与しているかについて検討します。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(8 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] T cell-derived interferon-γ is required for host defense to2020

    • Author(s)
      Nishiyama Saishi、Pradipta Ariel、Ma Ji Su、Sasai Miwa、Yamamoto Masahiro
    • Journal Title

      Parasitology International

      Volume: 75 Pages: 102049-102049

    • DOI

      10.1016/j.parint.2019.102049

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Initial phospholipid-dependent Irgb6 targeting to Toxoplasma gondii vacuoles mediates host defense.2020

    • Author(s)
      Lee, Y., Yamada, H., Pradipta, A., Ma, J.S., Okamoto, M., Nagaoka, H., Takashima, E., Standley, D.M., Sasai, M., Takei, K., Yamamoto, M.
    • Journal Title

      Life Sci. Alliance.

      Volume: 3 Pages: 000-000

    • DOI

      10.26508/lsa.201900549

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CXCR4 regulates Plasmodium development in mouse and human hepatocytes2019

    • Author(s)
      Bando Hironori、Pradipta Ariel、Iwanaga Shiroh、Okamoto Toru、Okuzaki Daisuke、Tanaka Shun、Vega-Rodr?guez Joel、Lee Youngae、Ma Ji Su、Sakaguchi Naoya、Soga Akira、Fukumoto Shinya、Sasai Miwa、Matsuura Yoshiharu、Yuda Masao、Jacobs-Lorena Marcelo、Yamamoto Masahiro
    • Journal Title

      J Exp Med.

      Volume: 216 Pages: 1733-1748

    • DOI

      10.1084/jem.20182227

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Toxoplasma Effector GRA15-Dependent Suppression of IFN-γ-Induced Antiparasitic Response in Human Neurons2019

    • Author(s)
      Bando Hironori、Lee Youngae、Sakaguchi Naoya、Pradipta Ariel、Sakamoto Ryoma、Tanaka Shun、Ma Ji Su、Sasai Miwa、Yamamoto Masahiro
    • Journal Title

      Frontiers in Cellular and Infection Microbiology

      Volume: 9 Pages: 000-000

    • DOI

      10.3389/fcimb.2019.00140

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GABAergic signaling linked to autophagy enhances host protection against intracellular bacterial infections2018

    • Author(s)
      Kim Jin Kyung、Kim Yi Sak、Lee Hye-Mi、Jin Hyo Sun、Neupane Chiranjivi、Kim Sup、Lee Sang-Hee、Min Jung-Joon、Sasai Miwa、Jeong Jae-Ho、Choe Seong-Kyu、Kim Jin-Man、Yamamoto Masahiro、Choy Hyon E.、Park Jin Bong、Jo Eun-Kyeong
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 4184-4184

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06487-5

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inducible Nitric Oxide Synthase Is a Key Host Factor for Toxoplasma GRA15-Dependent Disruption of the Gamma Interferon-Induced Antiparasitic Human Response2018

    • Author(s)
      Bando Hironori、Lee Youngae、Sakaguchi Naoya、Pradipta Ariel、Ma Ji Su、Tanaka Shun、Cai Yihong、Liu Jianfa、Shen Jilong、Nishikawa Yoshifumi、Sasai Miwa、Yamamoto Masahiro
    • Journal Title

      MBio

      Volume: 9 Pages: 5-5

    • DOI

      10.1128/mbio.01738-18

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Toxoplasma Effector TgIST Targets Host IDO1 to Antagonize the IFN-γ-Induced Anti-parasitic Response in Human Cells2018

    • Author(s)
      Bando Hironori、Sakaguchi Naoya、Lee Youngae、Pradipta Ariel、Ma Ji Su、Tanaka Shun、Lai De-Hua、Liu Jianfa、Lun Zhao-Rong、Nishikawa Yoshifumi、Sasai Miwa、Yamamoto Masahiro
    • Journal Title

      Front Immunol

      Volume: 9 Pages: 2073-2073

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.02073

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] GABARAP Autophagy Proteins Prevent the Caspase-11-Dependent Excess Inflammation and Lethal Endotoxic Shock2018

    • Author(s)
      Miwa Sasai, Naoya Sakaguchi, Masahiro Yamamoto
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-08-30  

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