Control of pharmacokinetic behaviors of self-assembly-based hollow nanocapsules by tuning of the physical properties of their fillings

• Project/Area Number: 18H03534
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 90120:Biomaterials-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 岸村 顕広 九州大学, 工学研究院, 准教授 (70422326)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 薬物送達システム / ベシクル / 薬物動態 / 物性制御 / 粘膜バリア / 硬さ / 強度 / 内部封入物

Outline of Annual Research Achievements

本申請課題では、血中、及び、粘膜における分子集合体型薬物ナノカプセルの動態制御に関して、『機械的強度や安定性に欠けることの多い分子集合体型ナノカプセルでは、その中身が体内動態やカプセル自身の安定性に影響するのではないか？』という問に答える研究を行っている。３つの研究項目として、①内部物性を系統的に制御したベシクルの調製と物性評価、②血中投与後の体内動態評価、③粘膜組織での動態評価、を設定しているが、令和元年度も前年度に引き続き、ポリイオンコンプレックス（PIC）ベシクルを主として用いた検討を行った。まず、研究項目①に関する内容を推進した。具体的には、PIC膜部分に無機物質としてシリケートを縮合させて充填させることで得られるシリカーPICハイブリッド型ベシクルの開発を進め、PICベシクルの硬さ・安定性の調整を狙った。PICベシクルの架橋度と加えるシリケートの量を調製することで、膜のみにシリカを担持する手法とベシクル空隙内部までシリカを充填する新たな手法を確立した。これらを用いて安定性の評価を行い、研究項目②体内動態を調べる準備を進めている。この一方で、前年度開発した、タンパク質濃縮コアを有するベシクルyolk-shell構造体について、生体内でのキャリアとしての活用を見据えて、その生成メカニズムの詳しい調査を行った。この知見に基づき、生体内での活用に向けての物性制御手法（粒径、硬さなど）についての検討を行っている。研究項目③について、生成したPICベシクルの膜をに種々の官能基で化学修飾することにより、粘膜組織への浸透・吸着の程度を変化させる試験を開始し、トランスウェルを用いた透過試験や、マウスに対して経口投与し体内動態を調べる試験を開始した。また、投与形態のさらなる拡大に向けてコアセルベートを基盤とするナノ剤形徐放型デポ製剤の開発も進め成果を上げた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究目的を発展させるのに有用なシリカ-PICハイブリッドベシクル、及び、前年度発明したタンパク質充填型新規構造体Yolk-shell構造体について、新たに開発を進め、作製原理・基礎物性を探求し、十分な成果を得た。これらを基盤として、次年度のin vivo評価につなげることができると考えている。また、粘膜組織での動態評価についても、新たな化学構造を導入した実験を開始し、細胞実験から動物実験へと検討段階を進めることができた。また、新たな展開としてのデポ製剤の開発も進められた。以上より、研究２年目の段階としては十分な成果を挙げたと判断したため、概ね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

これまで得た知見をもとに、実際に動物実験で評価する項目を絞り込み、それに合わせたサンプル作製、及び、in vitroの物性評価を進め、評価に使えるだけのサンプル量を作製する技術基盤の確立を進めていく。これに基づき、マウスを用いた体内動態試験を本格化させる。

Research Products

• [Journal Article] ポリイオンコンプレックス形成による簡便なポリマーナノ構造形成技術の開発と機能材料への応用 (2018)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Journal Title: 化学工業 Volume: 69 Pages: 329-335
• [Presentation] 細胞機能編集に向けた人工オルガネラ創製へのチャレンジ (2020)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Organizer: 日本薬学会第140年会（京都）
• [Presentation] ポリイオンコンプレックスの設計に基づく生体材料・生体環境模倣材料の開発 (2020)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Organizer: 高分子学会九州支部女性研究者創発フォーラム・DDS材料の最前線
  • Invited
• [Presentation] 経粘膜薬物送達に向けたスルホベタインポリマーの浸透能力評価 (2020)
  • Author(s): アウリア ファドリナ、森 健、片山 佳樹、岸村 顕広、森本 展行、山本 雅哉
  • Organizer: 日本薬学会第140年会（京都）
• [Presentation] タンパク質を内部に集積可能な高分子中空カプセルの開発 (2019)
  • Author(s): 劉一イ、森健、片山佳樹、岸村顕広
  • Organizer: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] ポリイオンコンプレックス形成を活用したタンパク質捕捉基盤としてのyolk-shell構造の開発とその形成メカニズム解明 (2019)
  • Author(s): 劉一イ、森健、片山佳樹、岸村顕広
  • Organizer: 第68回高分子討論会
• [Presentation] 細胞内濃厚環境超越に向けた高分子デザインとタンパク質濃縮 (2019)
  • Author(s): 岸村顕広、KC Biplab、劉一イ、江頭巧、森健、片山佳樹
  • Organizer: 第68回高分子討論会
• [Presentation] Control of the Formation Process of Polypeptide Self-assemblies for Understanding Complex Biological Systems:From Nano-physiology to Artificial Cells (2019)
  • Author(s): Akihiro Kishimura
  • Organizer: Japan-Britain Joint Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] デザインできる細胞質模倣溶媒の開発と人工細胞への挑戦 (2019)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Organizer: 第19回発動分子科学セミナー
  • Invited
• [Presentation] Block-copolymer-based polyion complex nanostrucctures as a platform for incorporation of colloidal nanomaterials (2019)
  • Author(s): Akihiro Kishimura
  • Organizer: Okinawa Colloids 2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Formation of yolk-shell structure based on self-assembly of polyions and proteins (2019)
  • Author(s): Yiwei Liu, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: Okinawa Colloids 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Control of cellular uptake behavior based on tuning of structure and physical properties of PEGylated polyion complex and its application (2019)
  • Author(s): Fadlina Aulia, Hiroaki Matsuba, Ikuhiko Nakase, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: Okinawa Colloids 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Block-copolymer-based polyion complex nanotechnology as a platform for biomedical appliactions (2019)
  • Author(s): Akihiro Kishimura
  • Organizer: China-Japan-Singapore Joint Symposium on Supramolecular Systems and Optoelectronic Functions
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Block-copolymer-based polyion complex nanotechnology as a platform for biomedical applications (2019)
  • Author(s): Akihiro Kishimura
  • Organizer: University of Twente Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of biomedical and biomimetic materials utilizing polyion-complex-based nanofabrication techniques (2019)
  • Author(s): Akihiro Kishimura
  • Organizer: Makromolekulares Kolloquium - Seminar _ber chemische Technologie
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Introduction of Charge Heterogeneity in Di-block Copolymer for Effective Protein Sequestration in Coacervates (2019)
  • Author(s): Biplab.K.C, T.Mori, Y.Katayama, A.Kishimura
  • Organizer: 第24回日本化学会九州支部・韓国化学会釜山支部合同セミナー
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] vIncorporation of Metal Nanoparticles into Complex Coacervates Nano-Architectures and Their Release via Structural Transformation (2019)
  • Author(s): Takumi Egashira, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: 第24回日本化学会九州支部・韓国化学会釜山支部合同セミナー
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic complex coacervate to sequester functional proteins: A synthetic model for intracellular phase separation (2019)
  • Author(s): Biplab K C, Takeshi Mori、Akihiro Kishimura、Yoshiki Katayama
  • Organizer: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [Presentation] Development of cell penetrating materials for transmucosal drug delivery (2019)
  • Author(s): Fadlina Aulia, Morimoto Nobuyuki, Mori Takeshi, Katayama Yoshiki, Kishimura Akihiro
  • Organizer: 第56回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] ポリペプチド由来コンプレックスコアセルベートを用いたタンパク質の液滴内集積 (2019)
  • Author(s): 岸村顕広、KC Biplab、太田廉人、江頭巧、森健、片山佳樹
  • Organizer: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] Development of silica hybrid polyion complex nanocarrier for functional enrichment (2019)
  • Author(s): チャン孟儒, 岸村顕広, 森健, 片山佳樹, 宮田完二郎
  • Organizer: 第56回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] ナノ構造化コンプレックスコアセルベートを基盤とした金属ナノ粒子の空間配置制御 (2019)
  • Author(s): 江頭巧、濱田裕次郎、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第68回高分子討論会
• [Presentation] ナノ構造化コアセルベートへの部位特異的な金属ナノ粒子の内包と機能評価 (2019)
  • Author(s): 江頭巧、濱田裕次郎、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第9回 CSJ化学フェスタ 2019
• [Presentation] Polypeptide based complex coacervate as biomimetic material to sequester biomolecules via rational design of polymeric sidechain (2019)
  • Author(s): Biplab K C, Takeshi Mori、Akihiro kishimura、Yoshiki Katayama
  • Organizer: Okinawa Colloids 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Release of Metal Nanoparticles as Micelles from Complex Coacervates Nano-Architectures (2019)
  • Author(s): T. Egashira, T. Mori, Y. Katayama and A. Kishimura
  • Organizer: Okinawa Colloids 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ポリイオンコンプレックスナノカプセルに基づくアミノ基の促進した機能強化シリカハイブリッドの開発 (2019)
  • Author(s): チャン メンル、宮田完二郎、森健、片山佳樹、岸村顕広
  • Organizer: 第29回日本MRS年次大会
• [Presentation] ミクロ相分離構造体を基盤とした高分子ミセルの制御放出が可能な温度応答性徐放性担体の設計 (2019)
  • Author(s): 江頭巧、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第29回日本MRS年次大会
• [Presentation] Protein Sequestration in Synthetic Di-block-copolymer-based Complex Coacervate by Mimicking Intracellular Phase Separation (2019)
  • Author(s): Biplab K C, Takeshi Mori、Akihiro Kishimura、Yoshiki Katayama
  • Organizer: the 18th Asian Chemical Congres
• [Presentation] Facile Fabrication of Silica-Hybrid Polyion Complex Nano-Vesicles and Its Function Enhancement (2019)
  • Author(s): MengJu Chan, Kanjiro Miyata, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: the 18th Asian Chemical Congres
• [Presentation] コアセルヘベートを基盤とする薬物担体開発(1):シリンダー型ナノ構造を有するポリマー徐放基材の開発 (2019)
  • Author(s): 岸村 顕広, 江頭 巧, 森 健, 片山 佳樹
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] コアセルベートを基盤とする薬物担体開発(2):タンパク質を取り込む液状ポリマー基材の開発 (2019)
  • Author(s): ケーシー ビプラブ, 森 健, 片山 佳樹, 岸村 顕広
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] PEG 化ナノメディシン基材の物性と細胞取り込み挙動の相関 (2019)
  • Author(s): 松葉 弘晃 , ファドリナ アウリア , 中瀬 生彦 , 森 健, 片山 佳樹, 岸村 顕広
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Block-copolymer-based polyion complexes for utilization of proteins and inorganic nanoparticles. (2019)
  • Author(s): Akihiro Kishimura, Yiwei Liu, Biplab KC, Takumi Egashira, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama
  • Organizer: 257th ACS National Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自己組織化中空高分子カプセルPICsomeの作製とその応用 (2018)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会・シンポジウム1「DDSのためのバイオマテリアル設計」
  • Invited
• [Presentation] Polymer-nanobiotechnology for Utilization of Proteins Toward Biomedical Applications. (2018)
  • Author(s): Akihiro Kishimura
  • Organizer: The 35th International Conference of Photopolymer Science and Technology (ICPST-35)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ナノ材料を接着して組み上げる高分子テクノロジー (2018)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Organizer: 日本接着学会東北支部講演会2018
  • Invited
• [Presentation] ポリイオンコンプレックス形成に基づくタンパク質内包自己組織化yolk-shell構造の開発 (2018)
  • Author(s): 劉 一イ、濱田 祐次朗、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第67回高分子学会年次大会
• [Presentation] ABAおよびAB型ブロック共重合体混合系を用いたナノ構造化コアセルベートの作製とナノ構造の温度依存性評価 (2018)
  • Author(s): 江頭巧、濱田祐次朗、森健、片山佳樹、岸村顕広
  • Organizer: 第67回高分子学会年次大会
• [Presentation] ABAトリブロック共重合体を用いたナノ構造化ポリイオンコンプレックス(PIC)材料への金属ナノ粒子内包と粘弾性評価 (2018)
  • Author(s): 濱田祐次朗、江頭巧、檜垣勇次、小椎尾謙、高原淳、森健、片山佳樹、岸村顕広
  • Organizer: 第67回高分子学会年次大会
• [Presentation] 標的組織送達後の機能発現に向けたPEG化ポリイオンコンプレックスナノ粒子の細胞吸着・取り込み原理の解明とその積極的活用 (2018)
  • Author(s): 松葉弘晃、中瀬生彦、森 健、片山佳樹、岸村顕広
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 高分子ミセルの放出が可能な温度応答性徐放担体設計の新手法 (2018)
  • Author(s): 江頭巧、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 高効率にタンパク質内包が可能なポリイオンコンプレックスyolk-shell構造体の開発 (2018)
  • Author(s): 劉 一イ、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] ポリイオンコンプレックスの温度応答的ネットワーク化とその可逆性を利用した磁性ナノ粒子の取り込み・放出制御 (2018)
  • Author(s): 江頭巧、濱田裕次朗、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第55回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] Development of Enzyme-loaded Yolk-shell Polyion Complexes with Enhanced Encapsulation Efficiency (2018)
  • Author(s): Yiwei Liu, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: International Conference on Medicinal Chemistry & Drug Design (Medicinal Chemistry-2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Utilization of dynamic response of polyion complex for enhancing cell-communication function of nanomedicine (2018)
  • Author(s): Hiroaki Matsuba, Ikuhiko Nakase, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: The 12th SPSJ International Polymer Conference (IPC2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Thermo-responsive structural transition of nano-structured polyion complexes using ABA- and AB-type block copolymers (2018)
  • Author(s): Takumi Egashira, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: The 12th SPSJ International Polymer Conference (IPC2018),
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sequestration of biomolecules into diblock-copolymer-based coacervate through chemical modification of polyelectrolyte sidechain (2018)
  • Author(s): Biplab K.C, Takeshi Mori, Yoshiki Katayama, Akihiro Kishimura
  • Organizer: The 12th SPSJ International Polymer Conference (IPC2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] タンパク質を中空カプセル内に蓄積するyolk-shell型ポリイオンコンプレックスの開発 (2018)
  • Author(s): 劉 一イ、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第28回日本MRS年次大会
• [Presentation] 温度上昇によるポリイオンコンプレックスネットワークの構築とミクロ相分離構造の発現 (2018)
  • Author(s): 江頭巧、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第28回日本MRS年次大会
• [Presentation] 温度応答的な構造変換に基づいたポリイオンコンプレックス材料への金属ナノ粒子取り込みと放出 (2018)
  • Author(s): 江頭巧、森 健、片山佳樹、岸村 顕広
  • Organizer: 第28回日本MRS年次大会
• [Presentation] Functionalization of polyelectrolyte side chains via chemical modification for effective sequestration of biomolecules into diblock-copolymer-based complex coacervate (2018)
  • Author(s): Biplab K C, Takeshi Mori、Akihiro Kishimura、Yoshiki Katayama
  • Organizer: 第28回日本MRS年次大会
• [Presentation] 相分離挙動の制御によるナノ構造体の作製とその活用 (2018)
  • Author(s): 岸村顕広
  • Organizer: 理研－九大 ナノデバイス工学分野連携ワークショップ
• [Remarks] 九州大学大学院工学研究院 応用化学部門分子教室（片山研）
  • URL: http://www.chem.kyushu-u.ac.jp/~katayama/
• [Remarks] 九州大学大学院工学研究院応用化学部門（分子）片山研究室HP
  • URL: http://www.chem.kyushu-u.ac.jp/~katayama/