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薬剤性肝障害の進展機序の解明;特に,起炎因子が免疫細胞の発現と機能に与える影響

Research Project

Project/Area Number 18J14823
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Veterinary medical science
Research InstitutionOsaka Prefecture University
Research Fellow 倉持 瑞樹  大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords肝細胞傷害 / HMGB1 / 炎症性シグナル / 糖終末代謝物受容体(RAGE) / 自然免疫 / ラット / Toll様受容体
Outline of Annual Research Achievements

炎症の起点として,傷害・壊死細胞から放出されるDamage-Associated Molecular Patterns(DAMPs)の関与が注目されている.代表的なものにHigh mobility
group boxes(HMGBs)があり,HMGB1はToll-like receptor 4(TLR4)や糖終末代謝物受容体(RAGE)を受容体とするとの報告がある.しかし,HMGB1の起炎因子としての役割については不明な点が多い.本研究では,薬剤誘発性肝細胞傷害におけるHMGB1と,炎症細胞の特徴について解析を行った.肝細胞傷害を起こす薬剤としてチオアセトアミドを選択し,チオアセトアミド単独投与群と,チオアセトアミド投与後にHMGB1中和抗体を投与した群の肝組織を用いて,病理組織学的評価,リアルタイムPCR法による炎症性サイトカインを解析した.病理組織学的に,チオアセトアミド投与後12時間から軽度の肝細胞壊死とマクロファージと好中球の浸潤がみられ,免疫組織化学での陽性細胞数はHMGB1中和群で有意に少なかった.さらに,投与後24時間で肝逸脱酵素値はHMGB1中和群で有意に低値を示した.リアルタイムPCR法では,炎症性サイトカイン(IL-6)とマクロファージ遊走因子(MCP-1)がHMGB1中和群で有意に低かった.さらに,蛍光免疫染色でTAA投与後6時間でHMGB1の核から細胞質への移行を認めた.
ウエスタンブロット法でTLR4のシグナル分子やMAPキナーゼの発現量が両群で有意差が認められなかったことから,さらに上流の分子に注目したところ,RAGEの特異的分子であるDia-1の発現が中和抗体投与群で低下していた.
以上の事から,化学物質による肝細胞の傷害に応じて放出されたHMGB1が,RAGEを介して炎症を進展させ,好中球の動員やマクロファージの活性化に関与していると考えられる.

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(3 results)

All 2019 2018

All Presentation (3 results)

  • [Presentation] チオアセトアミド誘発ラット急性肝障害モデルでの好中球・マクロファージ誘導における炎症誘導因子(DAMPs)の役割の解析2019

    • Author(s)
      倉持瑞樹,井澤武史,ラマン・ナヒド,桑村充,山手丈至
    • Organizer
      第35回日本毒性病理学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤誘発ラット肝障害モデルにおけるHigh-mobility group box1の炎症誘導因子としての役割の解析2018

    • Author(s)
      倉持瑞樹,井澤武史,ムンムン・ペルビン,カリム・ムハンマド・ラビウル,桑村充,山手丈至
    • Organizer
      第45回日本毒性学会学術年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ラット肝マクロファージとチオアセトアミド誘発ラット肝障害に対するデキサメサゾンの影響2018

    • Author(s)
      倉持瑞樹
    • Organizer
      第161回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2021-01-27  

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