薬剤性肝障害の進展機序の解明;特に,起炎因子が免疫細胞の発現と機能に与える影響
Project/Area Number |
18J14823
|
Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Veterinary medical science
|
Research Institution | Osaka Prefecture University |
Principal Investigator |
倉持 瑞樹 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC2)
|
Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2020-03-31
|
Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
|
Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
|
Keywords | 肝細胞傷害 / HMGB1 / 炎症性シグナル / 糖終末代謝物受容体(RAGE) / 自然免疫 / ラット / Toll様受容体 |
Outline of Annual Research Achievements |
炎症の起点として,傷害・壊死細胞から放出されるDamage-Associated Molecular Patterns(DAMPs)の関与が注目されている.代表的なものにHigh mobility group boxes(HMGBs)があり,HMGB1はToll-like receptor 4(TLR4)や糖終末代謝物受容体(RAGE)を受容体とするとの報告がある.しかし,HMGB1の起炎因子としての役割については不明な点が多い.本研究では,薬剤誘発性肝細胞傷害におけるHMGB1と,炎症細胞の特徴について解析を行った.肝細胞傷害を起こす薬剤としてチオアセトアミドを選択し,チオアセトアミド単独投与群と,チオアセトアミド投与後にHMGB1中和抗体を投与した群の肝組織を用いて,病理組織学的評価,リアルタイムPCR法による炎症性サイトカインを解析した.病理組織学的に,チオアセトアミド投与後12時間から軽度の肝細胞壊死とマクロファージと好中球の浸潤がみられ,免疫組織化学での陽性細胞数はHMGB1中和群で有意に少なかった.さらに,投与後24時間で肝逸脱酵素値はHMGB1中和群で有意に低値を示した.リアルタイムPCR法では,炎症性サイトカイン(IL-6)とマクロファージ遊走因子(MCP-1)がHMGB1中和群で有意に低かった.さらに,蛍光免疫染色でTAA投与後6時間でHMGB1の核から細胞質への移行を認めた. ウエスタンブロット法でTLR4のシグナル分子やMAPキナーゼの発現量が両群で有意差が認められなかったことから,さらに上流の分子に注目したところ,RAGEの特異的分子であるDia-1の発現が中和抗体投与群で低下していた. 以上の事から,化学物質による肝細胞の傷害に応じて放出されたHMGB1が,RAGEを介して炎症を進展させ,好中球の動員やマクロファージの活性化に関与していると考えられる.
|
Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Report
(2 results)
Research Products
(3 results)