Molecular basis for resistance to anti-cancer agents by cancer microenvironment and development of novel molecular-targeted agents

• Project/Area Number: 18K06788
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 池田 龍二 宮崎大学, 医学部, 教授 (50398278)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: がん微小環境 / がん幹細胞モデル / 抗がん薬耐性 / インターロイキン32 / MMP / Sphere形成 / トランスポーター / サイトカイン / がん幹細胞 / S100A16 / がん分子標的薬

Outline of Annual Research Achievements

現在、がん微小環境で生じる抗がん剤耐性機序を解明することを目的に研究を行っている。抗がん剤耐性の機序については、がん細胞への抗がん剤の取り込みの減少、がん細胞の薬剤排出亢進、アポトーシスの減少、生存シグナルの活性化など多岐にわたる。がん微小環境関連での抗がん剤耐性因子の１つとして、がん幹細胞の存在がある。プレート表面を特殊加工して細胞が接着できない条件でがん細胞を培養すると、がん細胞のほとんどは死滅するが、がん幹細胞と考えられる一部の細胞はsphereを形成することから、がん幹細胞のモデルとして使用される。今回、付着したコントロール細胞群とプレート表面を特殊加工して細胞が接着できない条件で培養したがん幹細胞様細胞群とで遺伝子発現を比較したところ、がん幹細胞様細胞群でインターロイキン32（Interleukin-32、IL-32）の遺伝子発現の亢進が認められた。また、頭頚部がん細胞株（KB3-1細胞）に抗がん薬のシスプラチンを付与するとIL-32の遺伝子発現が亢進した。さらに、シスプラチン耐性細胞株は、IL-32の遺伝子発現が亢進していた。引き続き、がん幹細胞様細胞集団でのIL-32の役割、IL-32の抗がん薬耐性との関与に関して機能解析を実施する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

プレート表面を特殊加工して細胞が接着できない条件でがん細胞を培養すると、sphereを形成することから、がん幹細胞のモデルとして使用されている。このモデルを用いて解析が実施できており、概ね順調である。

Strategy for Future Research Activity

がん幹細胞モデルを用いて、抗がん剤耐性化機序の解明を行う。

Research Products

• [Journal Article] Ursodeoxycholic acid markedly promotes the absorption of microemulsion-formulated cyclosporine A: A case report (2022)
  • Author(s): Takeshima, H., Yoshikawa, N., Akizuki, K., Hidaka, T., Shimoda, K., Ikeda, R.
  • Journal Title: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics Volume: 47 Pages: 260-262
  • DOI: 10.1111/jcpt.13496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Delayed methotrexate elimination in a patient with primary central nervous system lymphoma: A case report (2021)
  • Author(s): Urata, S., Yoshikawa, N, Saito, K., Tazaki, T., Ohno, R., Takeshima, H., Ikeda, R.
  • Journal Title: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics Volume: 46 Pages: 1796-1799
  • DOI: 10.1111/jcpt.13425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development and Validation of an HPLC Method for Analysis of Topotecan in Human Cerebrospinal Fluid and Its Application in Elimination Evaluation of Topotecan after Intraventricular Injection (2021)
  • Author(s): Yoshikawa,N., Yamada, A., Yokota, T., Yamada,Y., Kinoshita, M., Moritake, H., Ikeda, R.
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Pages: 4643-4643
  • DOI: 10.3390/cancers13184643
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 心臓移植予定患者のヘリ搬送時に携行する医薬品リストの整備と運用体制の構築 (2021)
  • Author(s): 髙橋 沙季、吉川 直樹、鶴田 敏博、鬼塚 久充、横田 翼、関屋 裕史、平原 康寿、北村 和雄、池田 龍二
  • Journal Title: 日本病院薬剤師会雑誌 Volume: 57 Pages: 771-775
  • NAID: 40022639465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationship between CYP3A5 Polymorphism and Tacrolimus Blood Concentration Changes in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients during Continuous Infusion (2021)
  • Author(s): Yoshikawa, N., Takeshima, H., Sekine, M., Akizuki, K., Hidaka, T., Shimoda, K., Ikeda, R.
  • Journal Title: Pharmaceuticals Volume: 14 Pages: 353-353
  • DOI: 10.3390/ph14040353
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ：医薬品SPDシステムを活用した後発医薬品導入と薬剤費削減効果の検討 (2021)
  • Author(s): 関屋 裕史、緒方 豊、梶原 隆広、福永 洋子、森木 豊栄、池田 龍二
  • Journal Title: 医薬品情報学 Volume: 23 Pages: 38-46
  • NAID: 130008057067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Cytokine Expression in Patients with Cardiac Complication after Immune Checkpoint Inhibitor Therapy (2021)
  • Author(s): Tsuruda T, Yoshikawa N, Kai M, Yamaguchi M, Toida R, Kodama T, Kajihara K, Kawabata T, Nakamura T, Sakata K, Hatakeyama K, Gi T, Asada Y, Tono T, Kitamura K, Ikeda R.
  • Journal Title: Intern. Med. Volume: 60 Issue: 3 Pages: 423-429
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5317-20
  • NAID: 130007979736
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Measurement of methotrexate in human cerebrospinal fluid using a chemiluminescence immunoassay intended for serum and plasma matrices (2021)
  • Author(s): Yoshikawa N, Yamada A, Yokota T, Moritake H, Hirabara Y, Ikeda R
  • Journal Title: Journal of Clinical Laboratory Analysis Volume: 35
  • DOI: 10.1002/jcla.23661
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of FK506 Binding Protein on Tacrolimus Distribution in Red Blood Cells (2020)
  • Author(s): Yoshikawa N, Yokota T, Matsuo A, Matsumoto N, Iwakiri T, Ikeda R.
  • Journal Title: Pharmaceutical Research Volume: 37 Pages: 143-143
  • DOI: 10.1007/s11095-020-02875-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective analysis of risk factors for liposomal amphotericin B-associated nephrotoxicity (2020)
  • Author(s): Yokota T, Yoshikawa N, Arimori K, Ikeda R.
  • Journal Title: Pharmazie Volume: 75 Pages: 599-601
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] バイオシミラー導入への取り組みと薬剤費削減効果 (2020)
  • Author(s): 関屋裕史、緒方豊、梶原隆広、鮫島浩、原博文、池田龍二
  • Journal Title: ジェネリック研究 Volume: 14 Pages: 25-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retrospective analysis of the correlation between tacrolimus concentrations measured in whole blood and variations of blood cell counts in patients undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • Author(s): Yoshikawa N, Urata S, Yasuda K, Sekiya H, Hirabara Y, Okumura M, Ikeda R
  • Journal Title: European Journal of Hospital Pharmacy Volume: e1
  • DOI: 10.1136/ejhpharm-2018-001663
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-proliferative Activities of Some Bivalent Symmetrical 5-Substituted Hydantoin Derivatives towards Human Brain Glioma U251 Cells (U251) and Human Carcinoma Cells (KB3-1) (2019)
  • Author(s): Furutachi M, Ota K, Fujisaki F, Ikeda R, Yoshikawa N, Yokota T, Takeda Y, Yokomizo K, Zhou JR, Kashige N, Miake F, Sumoto K
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 42 Issue: 11 Pages: 1953-1956
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00486
  • NAID: 130007740592
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
• [Journal Article] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • Author(s): Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M. Terazono H, Akiyama S, Furukawa T, Takeda Y
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 39 Pages: 4129-4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-proliferative Activities towards Human Brain Glioma U251 Cells and Human Carcinoma Cells (KB3-1) of Some Twin-Drug Type Bivalent <i>C</i>₂-Symmetrical Phenylboronic Acid Derivatives (2019)
  • Author(s): Furutachi M, Gondo T, Ikeda R, Yoshikawa N, Yokota T, Takeda Y, Yokomizo K, Zhou JR, Kashige N, Miake F, Sumoto K
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 42 Issue: 5 Pages: 833-836
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00859
  • NAID: 130007641479
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drug-drug interactions among drugs prescribed for nontuberculous mycobacterial infection and epilepsy: A case report (2019)
  • Author(s): Yoshikawa N, Tazaki T, Hatanaka M, Oda Y, Matsumoto N, Sonoda J, Ikeda R.
  • Journal Title: J Clin Pharm Ther. Volume: 44 Pages: 119-121
  • DOI: 10.1111/jcpt.12764
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Viva-Eシステムとナノピア&reg;TDMエベロリムス試薬によるエベロリムス血中濃度測定の基礎的評価 (2019)
  • Author(s): 吉川 直樹、横田 翼、関屋 裕史、平原 康寿、池田 龍二
  • Journal Title: 日本病院薬剤師会雑誌 Volume: 55 Pages: 53-57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and yumoto cells. (2018)
  • Author(s): Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Toyoda Y, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 6760-6760
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25189-y
  • NAID: 120006875668
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] S100A16 up-regulates Oct4 and Nanog expression in cancer stem-like cells of Yumoto human cervical carcinoma cells (2018)
  • Author(s): Tomiyama N, Ikeda R, Nishizawa Y, Masuda S, Tajitsu Y, Takeda Y.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 15 Pages: 9929-9933
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8568
  • Peer Reviewed
• [Presentation] タクロリムスの赤血球への分布におけるFK506結合タンパク質の役割 (2021)
  • Author(s): 吉川直樹、横田翼、松尾彩子、山田侑世、岩切智美、池田龍二
  • Organizer: 第38回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] バイオセイム製剤導入が使用量と薬剤費へ与える影響の検討 (2021)
  • Author(s): 関屋裕史、緒方豊、森木豊栄、福永洋子、池田龍二
  • Organizer: 日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会第15回学術大会
• [Presentation] メサドン投与後に食欲不振からQT延長を認めた1症例 (2021)
  • Author(s): 畑中真理、三輪明子、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 第14回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] メトトレキサート排泄遅延を生じた中枢神経原発悪性リンパ腫患者の一症例 (2021)
  • Author(s): 浦田修平、吉川直樹、齋藤清貴、田崎智也、大野梨絵、竹島秀雄、池田龍二
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 薬剤師の処方削除による医師の業務軽減に向けた取り組み (2021)
  • Author(s): 長友隆雄、関屋裕史、吉田桃花、江藤結花、江原幸菜、平田梨沙、池田龍二
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 精神疾患を持つ患者の抑肝散による低カリウム血症の危険因子の解析 (2021)
  • Author(s): 保田和哉、佐藤ありす、土生陵太、山田侑世、池田龍二
  • Organizer: 第５回日本精神薬学会総会・学術集会
• [Presentation] 新規の医薬品採用区分導入による外来院内処方薬の薬剤費削減効果の検討 (2021)
  • Author(s): 関屋裕史、緒方豊、森木豊栄、福永洋子、萩原櫻子、岩田円夏、池田龍二
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021 第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 重症熱傷治療の予後に抗菌薬使用が与える影響に関する単施設後方視的調査 (2021)
  • Author(s): 是枝秀彦、吉川直樹、落合秀信、池田龍二
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021 第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] FK506-binding protein contributes to tacrolimus distribution in red blood cells (2021)
  • Author(s): Naoki Yoshikawa, Ayako Matsuo, Tsubasa Yokota, Tomomi Iwakiri, Ryuji Ikeda
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] 血清・血漿マトリックスを分析対象とした化学発光免疫測定法によるヒト脳脊髄液中Methotrexate濃度の測定 (2020)
  • Author(s): 吉川直樹、山田愛、横田翼、盛武浩、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] A HPLC method for analysis of methotrexate in human cerebrospinal fluid and comparison with the chemiluminescence immunoassay (2020)
  • Author(s): Naoki Yoshikawa，Ai Yamada，Tsubasa Yokota，Hiroshi Moritake，Yasutoshi Hidabara，Ryuji Ikeda
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
• [Presentation] Liposomal-amphotericin Bによる腎機能障害発現の危険因子の後方視的調査 (2020)
  • Author(s): 横田翼、吉川直樹、有森和彦、池田龍二
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 胆汁酸製剤の併用でシクロスポリンマイクロエマルジョン製剤の吸収が顕著に促進された1症例 (2020)
  • Author(s): 竹島秀美、吉川直樹、秋月渓一、日高智徳、下田和哉、池田龍二
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 当院における周術期薬剤師外来の開設と取り組み (2020)
  • Author(s): 平原康寿、椎葉萌、畑中真理、岩田円夏、高森大樹、川谷彩百合、池田龍二
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
• [Presentation] タクロリムスの赤血球への局在におけるFK506結合タンパク質の役割 (2020)
  • Author(s): 吉川直樹、松尾彩子、横田翼、岩切智美、池田龍二
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ニボルマブによる1型糖尿病の発症が疑われた2症例 (2020)
  • Author(s): 浦田修平、大野梨絵、上野浩晶、田﨑智也、千阪智美、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2020
• [Presentation] 小児に対する化学療法に適応した電子カルテレジメンシステムの整備 (2020)
  • Author(s): 大野梨絵、浦田修平、千阪智美、山田愛、木下真理子、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2020
• [Presentation] 後発医薬品導入におけるカットオフ値の重要性と医療経済効果 (2019)
  • Author(s): 関屋裕史、緒方豊、梶原隆広、福永洋子、森木豊栄、池田龍二
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
• [Presentation] A retrospective study of urine dipstick analysis and urine protein/creatinine ratio for monitoring proteinuria during anti-VEGF therapy (2019)
  • Author(s): Shuhei Urata，Nobuhiro Shibata，Rie Ohno，Yasutoshi Hirabara，Ryuji Ikeda
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 5-Aza-2-deoxycytidine enhances the sensitivity of 5-fluorouracil by demethylation of SP-1 binding site on Thymidine phosphorylase promoter (2019)
  • Author(s): Yukihiko Nishizawa，Ryuji Ikeda，Masatatsu Yamamoto，Kohichi Kawahara，Yoshinari Shinsato，Kentaro Minami，Mina Nitta，Hideyuki Terazono，Shin-ichi Akiyama，Tatsuhiko Furukawa，Yasuo Takeda
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 薬剤師主体のがん薬物療法レジメン登録制度の構築 (2019)
  • Author(s): 池田龍二、大野梨絵、浦田修平、千阪智美、平原康寿、細川歩
  • Organizer: 第11回日本がん薬剤学会(JSOPP)学術大会
• [Presentation] 電子カルテシステムを基盤とした薬物血中濃度測定依頼オーダリングの構築と評価 (2019)
  • Author(s): 萩原櫻子、吉川直樹、奥村学、小倉勇樹、浦田修平、池田龍二
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2019 第27回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 抗悪性腫瘍剤の治験における薬剤部での取り組み (2019)
  • Author(s): 大野梨絵、浦田修平、谷之木佑歌、千阪智美、平原瑠衣子、奥野孝子、大木美香、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019
• [Presentation] エトポシド後発品切り替えにより析出を生じた2症例 (2019)
  • Author(s): 浦田修平、大野梨絵、千阪智美、北畑恵理子、髙橋沙季、是枝秀彦、森山徳文、田﨑智也、北畑和寛、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019
• [Presentation] 抗てんかん薬とMAC治療薬の相互作用に対し病棟薬剤師業務とTDMにより介入した１症例 (2018)
  • Author(s): 吉川直樹、田崎智也、畑中真理、関屋裕史、平原康寿、池田龍二
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 電子カルテ移行に伴う化学療法レジメンの再評価 (2018)
  • Author(s): 大野梨絵、浦田修平、千阪智美、北畑恵理子、髙橋沙季、竹迫明子、是枝秀彦、森山徳文、関屋裕史、平原康寿、岩切智美、奥村学、池田龍二
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 電子カルテ移行に伴うがん化学療法レジメン再登録時の医療安全に向けた取り組み (2018)
  • Author(s): 浦田修平、大野梨絵、千阪智美、北畑恵理子、髙橋沙季、竹迫明子、是枝秀彦、森山徳文、関屋裕史、平原康寿、岩切智美、奥村学、池田龍二
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会
• [Presentation] Retrospective Study of Risk Factors Associated with Hepatic Dysfunction Induced by Daclatasvir/Asunaprevir (2018)
  • Author(s): Naoki Yoshikawa, Kazuhiro Kitahata, Manabu Okumura, Tomomi Iwakiri, Hiroshi Sekiya, Kazuhiko Arimori, Yuko Yonezawa, Yasuji Arimura, Ryuji Ikeda
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会
• [Presentation] Yumito 子宮頸癌細胞のcancer stem-like cells におけるS100A16の役割 (2018)
  • Author(s): 冨山成章、池田龍二、西澤由紀彦、益田将吾、田實裕介、寺薗英之、武田泰生
  • Organizer: 第71回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 5-aza-2-deoxycytidine (5-AZ)による5-fluorouracil (5-FU) の抗腫瘍効果増強作用の機序解明 (2018)
  • Author(s): 西澤由紀彦、池田龍二、南謙太郎、新田美奈、寺薗英之、古川龍彦、武田泰生
  • Organizer: 第71回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 卵巣癌患者に着目したTC療法施行時のパクリタキセル過敏症に対する支持療法の影響と発症要因の検討 (2018)
  • Author(s): 新田美奈、池田龍二、寺薗英之、佐藤洸、眞子あつき、武田泰生
  • Organizer: 第71回日本薬理学会西南部会