The analysis of pulmonary vein and venule in the experimental veno-occlusive pulmonary hypertension.

• Project/Area Number: 18K08192
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Suzuka University of Medical Science
• Principal Investigator: 丸山 淳子 鈴鹿医療科学大学, 医用工学部, 教授 (50263017)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 一男 鈴鹿医療科学大学, 保健衛生学部, 教授 (20181828)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 肺高血圧 / ブレオマイシン / 気管内投与 / 繊維化 / 線維化 / 肺線維化 / 浸透圧ポンプ / 肺血管リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

ブレオマイシン(BL)気管内投与による肺線維症に関連した肺高血圧症ラットモデル作成を試みたが、発症の程度に個体間のばらつきがあり肺高血圧に至る個体が少なく、動物モデル作成に難渋した。今回、BL投与量を変更して複数のラット系統、週令数を試み、６週令SDオスラットを選定し、以下の実験を行った。
<実験方法＞ペントバルビタール腹腔内麻酔後、自発呼吸下に喉頭鏡による喉頭展開とスプレーゾンデを用い、ブレオマイ シン (BL)単回気管内投与（7.5 U/kg）あるいは同量の生食（sal）単回投与を行なって肺線維症による肺高血圧ラットモデルの作成を試みた。投与4週間後に再びペントバルビタール腹腔内麻酔後、自発呼吸下で閉胸右心カテーテルにより循環動態を評価した。また心肺採取を行い摘出心より右室肥大の 評価をし、 組織固定を行なった摘出肺のMasson trichrome (MT)染色およびElastica van Gieson (EVG)染色により組織線維化および肺血管病変の評価を試みた。
<結果と考察> 右心カテーテルの結果、BL投与群ではsal 投与群と比較して肺動脈圧上昇を認めた。fulton's index でも同様にsal 群と比較して高値を認めた。以上の結果から今回、BL投与による肺高血圧モデルが作成できたと判断できた。MT 染色では肺組織で肺門部を中心に肺胞構造の消失を伴う広い線維化病変が認められた。連続切片を用いた染色では、線維化病変領域に中膜肥厚を伴う血管が散在していた。線維化病変の進行が血管病変を引き起こすのか、引き起こすとすればどのような機序によるのか、血管病変の主座があるとすればどこか、については今後さらに検討する必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Role of BMPR2 Mutation in the Development of RV Failure in Rat Experimental Pulmonary Hypertension K (2023)
  • Author(s): azunobu Ohya, Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, NAOKI TSUBOYA, Mami Takeoka, Noriko Yodoya, Hiroyuki Ohashi, Hiromasa Ito, Ryuji Okamoto, Kaoru Dohi, Tomoji Mashimo, Kazuo Maruyama and Masahiro Hirayama
  • Journal Title: Circulation Volume: 148 Issue: Suppl_1
  • DOI: 10.1161/circ.148.suppl_1.17226
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lung damage created by high tidal volume ventilation in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension (2022)
  • Author(s): Masako Kawai 1 2 , Erquan Zhang 1 3 , Jane Chanda Kabwe , Amphone Okada , Junko Maruyama , Hirofumi Sawada , Kazuo Maruyama
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine Volume: 78 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01867-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CRISPR-mediated Bmpr2 point mutation exacerbates late pulmonary vasculopathy and reduces survival in rats with experimental pulmonary hypertension (2022)
  • Author(s): Kabwe JC, Sawada H, Mitani Y, Oshita H, Tsuboya N, Zhang E, Maruyama J, Miyasaka Y, Ko H, Oya K, Ito H, Yodoya N, Otsuki S, Ohashi H, Okamoto R, Dohi K, Nishimura Y, Mashimo T, Hirayama M, Maruyama K.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: ;23 Issue: 1 Pages: 1-22
  • DOI: 10.1186/s12931-022-02005-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Model difference in the effect of cilostazol on the development of experimental pulmonary hypertension in rats (2021)
  • Author(s): Ito T、Zhang E、Omori A、Kabwe J、Kawai M、Maruyama J、Okada A、Yokochi A、Sawada H、Mitani Y、Maruyama K
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine Volume: 21 Issue: 1 Pages: 377-377
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01710-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A non-selective endothelin receptor antagonist bosentan modulates kinetics of bone marrow-derived cells in ameliorating pulmonary hypertension in mice. (2020)
  • Author(s): Kato T, Mitani Y, Masuya M, Maruyama J, Sawada H, Ohashi H, Ikeyama Y, Otsuki S, Yodoya N, Shinohara T, Miyata E, Zhang E, Katayama N, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Hirayama M.
  • Journal Title: Pulm Circ. Volume: 10 Issue: 2 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1177/2045894020919355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Refractory Ileal Perforations in a Cytomegalovirus-Infected Premature Neonate Resolved After Ganciclovir Therapy. (2020)
  • Author(s): Morimoto M, Sawada H, Yodoya N, Ohashi H, Toriyabe K, Hanaki R, Sugiura K, Toyoda H, Matsushita K, Koike Y, Otake K, Inoue M, Uchida K, Imai H, Mitani Y, Maruyama K, Komada Y, Ikeda T, Hirayama M.
  • Journal Title: Front Pediatr. Volume: 8
  • DOI: 10.3389/fped.2020.00352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis attenuates hypoxic responses and protects against the development of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • Author(s): Morikawa M、Mitani Y、Holmborn K、Kato T、Koinuma D、Maruyama J、Vasilaki E、Sawada H、Kobayashi M、Ozawa T、Morishita i、Bessho Y、Maeda S、Ledin J、Aburatani H、Kageyama R、Maruyama K、Heldin C-H、Miyazono K
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 12 Issue: 607 Pages: 607-607
  • DOI: 10.1126/scisignal.aay4430
  • NAID: 120006902530
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of BMPR2 Mutation in the Development of RV Failure in Rat Experimental Pulmonary Hypertension (2023)
  • Author(s): Ohya K、Sawada H、Mitani Y、Tsuboya N、Takeoka M、Yodoya N、Ohashi H、Ito H、Okamoto R、Dohi K、Mashimo T、Maruyama K、Hirayama M
  • Organizer: American Heart Association
• [Presentation] Role of BMPR2 mutation in monocrotaline-induced pulmonary hypertension:analysis using rats with a Crispr/Cas9-induced truncating BMPR2 mutation. (2019)
  • Author(s): KabweJC, Sawada H, Mitani Y, Oshita H, Zhang E, Maruyama J, Hirayama M, Maruyama K
  • Organizer: Japanesen Circulation Society.
• [Presentation] 血管閉塞性病変を有する重症肺高血圧動物モデルにおける肺血管機能変化 (2019)
  • Author(s): 丸山淳子、張尓泉、横地歩、丸山一男
  • Organizer: 日本麻酔科学会 第６６回学術集会 第７回東アジア麻酔科学会
• [Book] Endogenous and inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary hypertension. (2019)
  • Author(s): Maruyama K, Maruyama J, Sawada H
  • Publisher: IntechOpen