老人性低体温症モデルマウスを用いた骨格筋の新規熱産生メカニズムの解明

• Project/Area Number: 18K10994
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 中尾 玲子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (20582696)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 熱産生 / 概日リズム / ケトジェニックダイエット / ケトン体食

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアに発現するATPトランスポーターSLC25A25は、細胞内のエネルギー需要が高いときにその発現・活性が誘導されることから、SLC25A25によるATPの輸送は、ミトコンドリアに発現する酵素の活性を刺激しエネルギー代謝を急激に上昇させる意義があると考えられている。
我々は、絶食や高脂肪低糖質食摂取下のマウス骨格筋においてSlc25a25の発現が誘導されることを確認し、この分子が栄養飢餓状態におけるエネルギー代謝や体温の制御に何らかの役割を担うと考えた。骨格筋Slc25a25の発現はマウスの活動時間帯に著しく上昇することから、この分子の機能は活動時間帯に特に発揮されると仮定し、毎日の活動時間帯のみマウスを絶食させる時間制限給餌を行った。自由摂食時には野生型マウス、MKOマウスの体温や自発活動量に差は見られなかったが、絶食時間帯にはMKOマウスにおける体温・活動量の低下が野生型よりも顕著であった。令和3年度はこの個体から採取した臓器や血液の解析を行った。自由摂食下では骨格筋の重量に遺伝子型による差は見られなかったが、時間制限給餌によりMKOマウスにおいてのみ骨格筋重量が減少した。このとき、筋分解マーカーAtrogin-1やMurg1の遺伝子発現量は野生型マウスよりもMKOマウスにおいて高値を示し、血中アラニン量も増加していた。飢餓状態では体タンパク質だけでなく体内に蓄積した脂肪を代謝してエネルギーを得ようとするが、MKOマウスを飢餓状態に供するとエネルギー基質としてタンパク質への依存度が高まる可能性が示唆された。骨格筋Slc25a25は飢餓状態において、時刻を限定して脂肪代謝・体温上昇を誘発し、餌の探索のための活動を容易にする役割があり、Slc25a25の機能低下と栄養状態の悪化により筋タンパク質の喪失が亢進し、筋萎縮のリスクが増加する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Crystal structure of inhibitor-bound human MSPL that can activate high pathogenic avian influenza (2021)
  • Author(s): Ohno Ayako、Maita Nobuo、Tabata Takanori、Nagano Hikaru、Arita Kyohei、Ariyoshi Mariko、Uchida Takayuki、Nakao Reiko、Ulla Anayt、Sugiura Kosuke、Kishimoto Koji、Teshima-Kondo Shigetada、Okumura Yuushi、Nikawa Takeshi
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 4 Issue: 6 Pages: e202000849-e202000849
  • DOI: 10.26508/lsa.202000849
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Morin attenuates dexamethasone-mediated oxidative stress and atrophy in mouse C2C12 skeletal myotubes (2021)
  • Author(s): Ulla Anayt、Uchida Takayuki、Miki Yukari、Sugiura Kosuke、Higashitani Atsushi、Kobayashi Takeshi、Ohno Ayako、Nakao Reiko、Hirasaka Katsuya、Sakakibara Iori、Nikawa Takeshi
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: 704 Pages: 108873-108873
  • DOI: 10.1016/j.abb.2021.108873
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional rice with tandemly repeated Cbl-b ubiquitin ligase inhibitory pentapeptide prevents denervation-induced muscle atrophy in vivo (2021)
  • Author(s): Akama Kazuhito、Shimajiri Yasuka、Kainou Kumiko、Iwasaki Ryota、Nakao Reiko、Nikawa Takeshi、Nishikawa Akio
  • Journal Title: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry Volume: 85 Issue: 6 Pages: 1415-1421
  • DOI: 10.1093/bbb/zbab059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MuRF1 Deficiency Prevents Age‐Related Fat Weight Gain, Possibly Through Accumulation of PDK4 in Skeletal Muscle Mitochondria in Older Mice (2021)
  • Author(s): Sugiura Kosuke、Hirasaka Katsuya、Maeda Tasuku、Uchida Takayuki、Kishimoto Koji、Oarada Motoko、Labeit Siegfried、Ulla Anayt、Sakakibara Iori、Nakao Reiko、Sairyo Koichi、Nikawa Takeshi
  • Journal Title: Journal of Orthopaedic Research Volume: - Issue: 5 Pages: 1026-1038
  • DOI: 10.1002/jor.25131
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oral intake of rice overexpressing ubiquitin ligase inhibitory pentapeptide prevents atrophy in denervated skeletal muscle (2021)
  • Author(s): Nakao Reiko、Shen Weilin、Shimajiri Yasuka、Kainou Kumiko、Sato Yuki、Ulla Anayt、Ohnishi Kohta、Ninomiya Miyuki、Ohno Ayako、Uchida Takayuki、Tanaka Mitsuru、Akama Kazuhito、Matsui Toshiro、Nikawa Takeshi
  • Journal Title: npj Science of Food Volume: 5 Issue: 1 Pages: 25-34
  • DOI: 10.1038/s41538-021-00108-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] <i>Lactobacillus curvatus</i> CP2998 Prevents Dexamethasone-Induced Muscle Atrophy in C2C12 Myotubes (2019)
  • Author(s): Ryo Katsuki, Shinji Sakata, Reiko Nakao, Katsutaka Oishi, Yasunori Nakamura
  • Journal Title: Journal of Nutritional Science and Vitaminology Volume: 65 Issue: 5 Pages: 455-458
  • DOI: 10.3177/jnsv.65.455
  • NAID: 130007738896
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • Year and Date: 2019-10-31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ketogenic diet induces skeletal muscle atrophy via reducing muscle protein synthesis and possibly activating proteolysis in mice (2019)
  • Author(s): Reiko Nakao, Tomoki Abe, Saori Yamamoto, Katsutaka Oishi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56166-8
  • NAID: 120006956851
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Timing of food intake is more potent than habitual voluntary exercise to prevent diet-induced obesity in mice. (2019)
  • Author(s): Okauchi H, Hashimoto C, Nakao R, Oishi K.
  • Journal Title: Chronobiol Int. Volume: 36 Issue: 1 Pages: 57-74
  • DOI: 10.1080/07420528.2018.1516672
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deletion of Bmal1 prevents diet-induced ectopic fat accumulation by controlling oxidative capacity in the skeletal muscle. (2018)
  • Author(s): Wada T, Ichihashi Y, Suzuki E, Kosuge Y, Ishige K, Uchiyama T, Makishima M, Nakao R, Oishi K, Shimba S.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 19 Issue: 9 Pages: 2813-2813
  • DOI: 10.3390/ijms19092813
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 大豆タンパク質の摂取はケトジェニックダイエットによる体温の日内リズムの乱れを改善する (2020)
  • Author(s): 佐藤友紀、中尾玲子、山本彩音、二川健
  • Organizer: 第74回日本栄養・食糧学会大会（オンライン開催）
• [Presentation] 低栄養状態での時刻依存的な熱産生における骨格筋の役割 (2020)
  • Author(s): 中尾玲子、二川健、大石勝隆
  • Organizer: 第43回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] ケトジェニックダイエットはユビキチン・プロテアソーム系及びオートファジー系を活性化し、マウス骨格筋を萎縮させる (2019)
  • Author(s): 中尾玲子、安倍知紀、山本幸織、大石勝隆
  • Organizer: 第73回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] The influence of skeletal muscle thermogenesis on the regulation of body temperature during ketogenic diet-induced hypothermia (2019)
  • Author(s): Reiko Nakao, Takeshi Nikawa
  • Organizer: XVI Congress of the European Biological Rhythms Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シリアンハムスターとマウスにおける除神経性筋萎縮の比較 (2018)
  • Author(s): 中尾 玲子、山本（肥後）明花、尾﨑 順子、大和田 一雄、大石 勝隆
  • Organizer: 第2回冬眠休眠研究会
• [Presentation] Cbl-b阻害ペプチド高含有米の除神経性筋萎縮改善作用の評価 (2018)
  • Author(s): 佐藤友紀、中尾玲子、赤間一仁、二川健
  • Organizer: 第51回 日本栄養・食糧学会 中国・四国支部大会