| Project/Area Number |
18K19447
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| Research Category |
Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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| Keywords | PI3キナーゼ / ケミカルジェネティクス / 時空間制御 / 可逆的阻害 / メモリーB細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特定の遺伝子の活性を、「ある時空間のみ変異させ」、将来どのような効果をもたらすかの検定の重要性は言うまでもない。例えば、B細胞の場合胚中心(GC)反応を経て、メモリー細胞が形成されるわけであるが、GCの過程で生じる変化が、メモリー細胞機能にどのような影響を与えるかは非常に重要な命題にもかかわらず、この命題へのアプローチが困難を極めている。ある酵素の阻害剤は、in vivo投与した場合、その特異性を十分に担保さすことが非常に困難である。又、個体の中で、どの細胞の酵素を阻害して、表現系が表出しているのかを特定できない。従って、その結果の解釈に常に疑義がはさまれることになる。この特異性の点を克服するために、本研究では酵素遺伝子サイドに変異を加え、この阻害剤の特異性を飛躍的に上昇させ、この変異遺伝子と新規阻害剤の組み合わせで、可逆的in vivo阻害をおこなおうとするものである。具体的には、変異PI3Kを特異的に阻害する低分子化合物のスクリーニングを行ったが、目的の化合物をえることはできなかった。従って、strategyそのものを変えることにした。すなわちP13Kdeltaの下流で、生物学的に重要な機能を担っているmTORC1をターゲットにしてはどうかというアイデアである。mTORC1は低分子化合物rapamycinによって阻害されるが、このrapamycinによって阻害を受けない変異mTORC1が存在することを見つけ、実際に培養細胞レベルで変異mTORC1を発現さすとrapamycinにより阻害がかからないことを確かめた。現在、このmTORC1変異体のtransgenic mouseの作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初のstrategyを変更することにより、スムースにrapamycinで阻害のかからない変異mTORC1を同定することができた。現在変異mTORC1 transgenic mouseを作成中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
必要な実験材料も樹立しているので、予定どおり、個体レベルでPI3Kdeltaの下流で重要な酵素mTORC1の可逆的阻害の行えるマウスを用いての研究を行うようにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN852019
Author(s)
Kong Mei S*., Hashimoto-Tane A*., Kawashima Y., Sakuma M., Yokosuka T., Kometani K., Onishi R., Carpino N., Ohara O., Kurosaki T., Phua K.K. and Saito, T.
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Journal Title
Sci Signal.
Volume: 12
Pages: 1609-1625
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] KLRG1+ Effector CD8+ T Cells Lose KLRG1, Differentiate into All Memory T Cell Lineages, and Convey Enhanced Protective Immunity2018
Author(s)
Dietmar Herndler-Brandstetter, Harumichi Ishigame, Ryo Shinnakasu, Valerie Plajer, Carmen Stecher, Jun Zhao, Melanie Lietzenmayer, Lina Kroehling, Akiko Takumi, Kohei Kometani, Takeshi Inoue, Yuval Kluger, Susan M. Kaech, Tomohiro Kurosaki, Takaharu Okada & Richard A. Flavell
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Journal Title
Immunity
Volume: 48(4)
Pages: 716-729
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Heme ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis through providing intestinal macrophages with non-inflammatory profiles.2018
Author(s)
Kayama H, Kohyama M, Okuzaki D, Motooka D, Barman S, Okumura R, Muneta M, Hoshino K, Sasaki I, Ise W, Matsuno H, Nishimura J, Kurosaki T, Nakamura S, Arase H, Kaisho T, Takeda K.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Volume: 115
Pages: 8418-8423
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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