Development of a novel method to control pancreatic cancer by targeting cancer-associated adipocytes (CAAs) that lead to local invasion

• Project/Area Number: 19K09125
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: TOMINAGA Yohei 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90304823)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 重隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00529802) ; 森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859) ; 鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 膵癌 / 局所浸潤 / 癌関連脂肪細胞 / 癌微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / 微小環境 / 膵星細胞 / 微小環境構成因子 / 新規膵癌治療薬

Outline of Research at the Start

膵癌は極めて予後不良の疾患であり、新規治療の開発は急務である。特に膵被膜を超えて浸潤した局所進行膵癌の予後は悪く、この制御は重要な課題の一つである。膵癌細胞が膵外に浸潤する際に、最初のステップとして周囲の脂肪組織へ浸潤する。脂肪浸潤部では脂肪細胞の退縮や著明な線維化がみられることから、脂肪細胞は受動的に浸潤されているだけではなく、膵外浸潤において微小環境構成因子として膵癌細胞の浸潤に何らかの影響を与えている可能性が考えられる。今回、膵外浸潤における癌関連脂肪細胞(CAA)の形態的・機能的な変化と癌細胞の浸潤・転移に及ぼす影響を検討する。

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study was to clarify the morphological and functional changes of cancer-associated adipocytes (CAAs) in the extrapancreatic invasion of pancreatic cancer and their effects on cancer cell invasion and metastasis. Furthermore, we aimed to establish novel therapeutic strategies to control local invasion by targeting CAAs.
We found that CAA-derived stromal cells contribute to the invasion of pancreatic cancer cells, and upon activation they assume a morphology and distribution similar to cancer-associated fibroblasts (CAFs), but produce a softer matrix than CAFs. We also found increased expression of S100A4 on inactivation, which we considered to be a marker. We determined that inhibiting the activation of these cells and altering their matrix structure could be a new therapeutic target to control extrapancreatic invasion.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膵癌の局所浸潤を制御することは、切除可能性の向上に繋がり、ひいては極めて不良な予後を改善することに繋がる。
膵臓は脂肪組織に覆われた臓器である。本研究では、膵癌の局所浸潤における脂肪細胞に着目し、癌関連脂肪細胞由来間質細胞が浸潤に寄与することおよびその特徴について明らかにしたことで学術的・社会的意義がある。
さらにこの研究で得られた知見は、脂肪組織で構成される大網や腸間膜への腹膜播種の研究にも応用できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Subtypes in pancreatic ductal adenocarcinoma based on niche factor dependency show distinct drug treatment responses (2022)
  • Author(s): Shinkawa Tomohiko、Ohuchida Kenoki、Mochida Yuki、Sakihama Kukiko、Iwamoto Chika、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Mizuuchi Yusuke、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Journal of Experimental Clinical Cancer Research Volume: 41 Issue: 1 Pages: 89-89
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02301-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Necroptosis in pancreatic cancer promotes cancer cell migration and invasion by release of CXCL5 (2020)
  • Author(s): Yohei Ando, Kenoki Ohuchida , Yoshiki Otsubo, Shin Kibe, Shin Takesue, Toshiya Abe, Chika Iwamoto, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 1 Pages: e0228015-e0228015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 分化型膵癌は癌関連線維芽細胞由来の微小環境因子に依存して分化度を保持している (2021)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、持田郁己、小山虹輝、林昌孝、松本奏吉、岩本千佳、進藤幸治、池永直樹、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第52回日本膵臓学会大会
• [Presentation] 膵癌における癌関連線維芽細胞由来の微小環境因子が腫瘍分化度に与える影響についての検討 (2021)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、持田郁己、奥田翔、大坪慶志輝、岩本千佳、進藤幸治、池永直樹、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 膵癌における微小環境因子が腫瘍分化度に与える影響およびその分化度に応じた薬物治療反応性についての検討 (2021)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、中村祥一、持田郁己、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、岩本千佳、進藤幸治、池永直樹、森山大樹、永井俊太郎、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 癌関連線維芽細胞が膵癌分化度に与える影響についての検討 (2021)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、中村祥一、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、進藤幸治、池永直樹、森山大樹、永井俊太郎、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第57回九州外科学会
• [Presentation] 微小環境因子依存性に基づいた膵癌subtype分類および薬物治療抵抗性についての検討 (2020)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、奥田翔、大坪慶志輝、岩本千佳、進藤幸治、仲田興平、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Subtype classification of pancreatic ductal adenocarcinoma based on microenvironmental niche factors dependency and chemotherapy resistance (2020)
  • Author(s): Shinkawa T, Ohuchida K, Iwamoto C, Shindo K, Nakata K, Ohtsuka T, Nakamura M
  • Organizer: 14th World Congress of International Hepeto-Pancreato-Biliary Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] R-spondin依存膵癌オルガノイド形成に関わる膵星細胞由来微小環境因子の検索 (2020)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、持田郁己、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、岩本千佳、進藤幸治、 森山大樹、仲田興平、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] BM-Derived Cells Destruct Basement Membrane and Induce Local Invasion of Pancreatic Cancer (2019)
  • Author(s): Iwamoto C, Ohuchida K, Ando Y, Shinkawa T, Ohtsubo Y, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyawaki K, Ohtsuka T, Akashi K, Eto M, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neeroptosis in Pancreatic Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Release of CXCL5 (2019)
  • Author(s): Ando K, Ohuchida K, Otsubo Y, Sagara A, Kibe S, Takesue S, Nakayama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research