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1容器内に10兆種類のペプチドオリゴマーを製造する全数完全化学合成プロセスの確立

Research Project

Project/Area Number 19K22272
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

千葉 一裕  東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 学長 (20227325)

Project Period (FY) 2019-06-28 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywordsペプチド / 液相合成 / 電解反応 / 化学合成 / 有機合成 / 生物活性 / コンビナトリアルケミストリー
Outline of Research at the Start

分子量が400~4,000程度の多様な中分子をいかにして確実に得るかということが,新たな有用物質ライブラリーとしての位置づけを確固たるものとするうえで極めて重要になっている.本研究は,逆ミセル反応法を飛躍的に発展させることによって,従前技術ではほぼ不可能であった10兆種類のペプチド等モル混合物を迅速かつ効率的に得るための新しい化学プロセスを確立することを目的とする.すなわち、申請者が独自に開発した逆ミセルを形成する可溶性タグに対しアミノ酸をランダムに10回反応させることにより,1容器内に10merのペプチド全理論数である10兆種類を定量的に得ることを目指す.

Outline of Annual Research Achievements

ペプチドは基本的には20種類の天然アミノ酸が直鎖状に結合した物質であり,タンパク質を構成する一部の分子断片に相当する.生体のタンパク質やその核酸,糖質などとの複合体の分子間相互作用は,種々のシグナル伝達等,活性の発現に直接関与し,これら「高分子内の活性発現部位」に相当するペプチドの分子構造を知るために,実際にその分子を化学プロセスによって得ることは,医薬品候補物質や機能性分子の獲得に直接繋がる.20種類の天然アミノ酸をランダムに順次10分子繋げたオリゴペプチド(10mer)は理論上2010≒1013=10兆種類に及ぶ.さらにアミノ酸を12個まで繋げた場合(12mer)は,その400倍の4千兆種類となる.また,一部の天然アミノ酸を糖アミノ酸や非天然型アミノ酸へ置換したものの導入や,環状構造を形成するなどの化学プロセスを組み合わせることによって,得られる種類は理論上無限に拡張されると言うことができる.しかし,従前の技術では理論数とほぼ同一数の全ての配列構造をもったペプチド混合物を得ることはほぼ不可能であるが,これを達成することができれば,未来の生物活性物質の宝庫を獲得することに等しい.すなわち,巨大数の候補物質混合物を目的とする活性試験に供し一定レベルの生物活性が認められた後には,その混合物の中から活性物質本体を,活性試験を足がかりに分画,分離精製してその構造を確定することが可能となる.本研究では,これまでにない革新的な方法によって,このようにほぼ無限に広がる多様性を持った化学物質群の中から,抗がん活性,抗ウイルス活性や耐性菌に対する殺菌活性等を有する新しい生物活性物質を得るための革新的な化学プロセスの確立を目指した.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

通常,目的とするペプチド分子を化学合成によって得るためには,予めビーズ状に成型された樹脂にC末端の最初のアミノ酸を結合させ,その後配列順に従って逐次アミノ酸をN末端芳香に結合させる方法(固相合成法)が用いられる.この方法は目的とする特定のペプチドを設計通りに合成するために広く用いられている.本研究では,固相合成法の分離精製に関するメリットを活かしつつ,さらに高度な化学反応条件制御と迅速な分離精製が実現できる新しい液相合成法を導入する.これによって理論上の全種類を当量混合物として同時に正確に得ることができる化学プロセスとして確立することを目指した.液相合成法は,化学反応としての効率性の高さや,使用できる溶媒の制限の低さなどメリットは大きいものの,理論上の全種類合成を達成するためには新たに数多くの課題を克服する必要がある。この課題点の克服を目指し疎水性タグを用いた新たな合成法を開発した結果、期待通りの多様性を持った反応法を明らかにすることができた.

Strategy for Future Research Activity

申請者が独自に開発した逆ミセルを形成する可溶性タグに対しアミノ酸をランダムに10回反応させることにより,1容器内に10merのペプチド全理論数である10兆種類を定量的に得る.このときアミノ酸の種類によって反応性がそれぞれ異なるため,20種類のアミノ酸を混合溶液として反応させることなく,一段階毎に20種類それぞれのアミノ酸を活性化した容器に可溶性タグ溶液を等量分注し個別に反応を行う.20個の反応容器においてそれぞれの反応完結に要する時間は1分から15分程度と見込まれるが,これら全ての完了をTLC等で確認後,過剰のアミノ酸や試薬の洗浄後,20容器の溶液をすべて一つの容器に混合する.その後も同様に混合液を20等分→各アミノ酸との個別反応→洗浄→混合を繰り返すことを基本とする(生産量の均等性の確保).反応速度は高く,その操作効率は高い(高速反応プロセス)ことが期待できる.また,投入するアミノ酸の種類を天然型に限らず非天然型アミノ酸等に変えることによって,任意の分子ユニットを自在に導入できる方法(構造制限の解除と多様化)として開発を進めることができる.
しかしこれらの方法を導入しても,製造されたペプチドの配列によっては不溶化,分子間相互作用による高粘度化などが発生することが予想される.すなわちペプチドの難物性化は通常,立体障害の少ない連続するアミド結合における分子内および分子間水素結合によって発生する.この問題の克服は,当該技術がより高い汎用性を持って期待される成果を達成する上で重要である.

Report

(3 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(29 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 3 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 2 results) Funded Workshop (1 results)

  • [Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of simplified analogues of MraY inhibitory natural product with rigid scaffold2022

    • Author(s)
      Okamoto, K.; Ishikawa, A.; Okawa, R.; Yamamoto, K.; Sato, T.; Yokota, S.; Chiba, K.; Ichikawa, S.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 55 Pages: 116556-116556

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2021.116556

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Direct Anodic N-α Hydroxylation: Accessing Versatile Intermediates for Azanucleoside Derivatives2022

    • Author(s)
      Kurose, Y.; Okamoto, K.; Okada, Y.; Kitano, Y.; Chiba, K.
    • Journal Title

      Asian J. Org. Chem.

      Volume: 11 Issue: 4

    • DOI

      10.1002/ajoc.202100756

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Peptide Head‐to‐Tail Cyclization: A “Molecular Claw” Approach2021

    • Author(s)
      Yamagami, S.; Okada, Y.; Kitano, Y.; Chiba, K.
    • Journal Title

      Eur. J. Org. Chem.

      Volume: 22 Issue: 22 Pages: 3133-3138

    • DOI

      10.1002/ejoc.202100185

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  • [Journal Article] Electrochemical Synthesis of Imino‐C‐Nucleosides by “Reactivity Switching” Methodology for in situ Generated Glycoside Donors2021

    • Author(s)
      Okamoto Kazuhiro, Tsutsui Mizuki, Morizumi Haruka, Kitano Yoshikazu, Chiba Kazuhiro
    • Journal Title

      European Journal of Organic Chemistry

      Volume: 印刷中 Issue: 17 Pages: 2479-2484

    • DOI

      10.1002/ejoc.202100106

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hydrosilane-Mediated Electrochemical Reduction of Amides2021

    • Author(s)
      Okamoto, K.; Nagahara, S.; Imada, Y.; Narita, R.; Kitano, Y.; Chiba, K.
    • Journal Title

      J. Org. Chem.

      Volume: 86 Issue: 22 Pages: 15992-16000

    • DOI

      10.1021/acs.joc.1c00931

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  • [Journal Article] Biphasic Electrochemical Peptide Synthesis2021

    • Author(s)
      Nagahara, S.; Okada, Y.; Kitano, Y.; Chiba, K.
    • Journal Title

      Chem. Sci.

      Volume: 12 Issue: 39 Pages: 12911-12917

    • DOI

      10.1039/d1sc03023j

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  • [Journal Article] Electrochemical Amide Bond Formation from Benzaldehydes and Amines: Oxidation by Cathodic‐Generated Hydrogen Peroxide2020

    • Author(s)
      Kurose, Y.; Imada, Y.; Okada, Y.; Chiba, K.
    • Journal Title

      Eur. J. Org. Chem.

      Volume: 25 Issue: 25 Pages: 3844-3846

    • DOI

      10.1002/ejoc.202000479

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  • [Journal Article] Mechanistic Insights on Concentrated Lithium Salt/Nitroalkane Electrolyte Based on Analogy with Fluorinated Alcohols2020

    • Author(s)
      Naoki Shida, Yasushi Imada, Yohei Okada, Kazuhiro Chiba
    • Journal Title

      Eur. J. Org. Chem.

      Volume: 2020 Issue: 5 Pages: 570-574

    • DOI

      10.1002/ejoc.201901576

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  • [Journal Article] Electrochemical Formation of Cinnamaldehyde by the Electrolyte System N,N ‐Diisopropylethylamine and 1,1,1,3,3,3‐Hexafluoropropan‐2‐ol2020

    • Author(s)
      Imada Yasushi、Okada Yohei、Chiba Kazuhiro
    • Journal Title

      ChemElectroChem

      Volume: 7 Issue: 7 Pages: 1619-1622

    • DOI

      10.1002/celc.202000275

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  • [Journal Article] Electrochemical Total Synthesis of Pyrrolophenanthridone Alkaloids: Controlling for the Anodically Initiated Electron Transfer Process2020

    • Author(s)
      Kazuhiro Okamoto, Kazuhiro Chiba
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 22 Issue: 9 Pages: 3613-3617

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c01082

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Improved Tag-Assisted Liquid-Phase Peptide Synthesis: Application to the Synthesis of the Bradykinin Receptor Antagonist Icatibant Acetate2019

    • Author(s)
      Yohei Okada, Rico Takasawa, Daisuke Kubo, Natsumi Iwanaga, Shuji Fujita, Kosuke Suzuki, Hideaki Suzuki, Hidehiro Kamiya, Kazuhiro Chiba,
    • Journal Title

      Org. Process Res. Dev.

      Volume: 23 Issue: 11 Pages: 2576-2581

    • DOI

      10.1021/acs.oprd.9b00397

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  • [Presentation] 電解発生イミニウムカチオン種の構造解析および反応性制御に基づくイミノ糖C-グリコシド類の合成2021

    • Author(s)
      岡本一央,筒井瑞季,北野克和,千葉一裕
    • Organizer
      日本農薬学会第46 回大会
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  • [Presentation] つくる責任つかう責任と有機合成反応2021

    • Author(s)
      千葉一裕
    • Organizer
      日本農薬学会第46 回大会
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  • [Presentation] Electrochemical Total Synthesis of Kalbretorine2020

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      Kazuhiro Okamoto and Kazuhiro Chiba
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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  • [Presentation] Electrochemical Peptide Synthesis Utilizing Soluble-Tag Method2020

    • Author(s)
      Shingo Nagahara1, Yohei Okada2 and Kazuhiro Chiba
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of Intramolecular Peptide Cyclization Method without Intermolecular cyclization reactions2020

    • Author(s)
      Sayuri Yamagami,1 Yohei Okada,2 Yoshikazu Kitano,1 and Kazuhiro Chiba
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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  • [Presentation] Regioselective Deacetylation of Tetra-O-Acetyl-D-Mannose by Broensted Acid-Mediated Intramolecular Rearrangement2020

    • Author(s)
      Ryota Kai, Kazuhiro Okamoto and Kazuhiro Chiba
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Electrochemical Amide Bond Formation from Benzaldehydes and Amines:Oxidation by Cathodic-Generated Hydrogen Peroxide2020

    • Author(s)
      Yuma Kurose, Yasushi Imada, Yohei Okada, and Kazuhiro Chiba
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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  • [Presentation] Nitromethylation of Amino Acids by Paired Electrolysis in MeNO2-LiClO42020

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      Masato Kashiwazaki, Atsuro Ito, Kazuhiro Okamoto and Kazuhiro Chiba
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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  • [Presentation] A New Method for the Preparation of Bis(alkylamino)maleonitriles from Aliphatic Isocyanides2020

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      Takaya Fujihara, Sayaka Tafuku, Takuya Fukuda, Kazuhiro Chiba and Yoshikazu Kitano
    • Organizer
      14th International Symposium on Organic Reactions
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  • [Presentation] 電解C-グリコシド結合形成によるC-Azanucleosideの合成2020

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      筒井瑞季、岡本一央、千葉一裕
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  • [Presentation] 大量合成に適したペプチド液相合成法の開発2020

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      高澤 理子、岡田 洋平、久保 大輔、岩永 なつみ、藤田 秀司、鈴木 康介、鈴木 秀明、神谷 秀博、千葉 一裕
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      千葉 一裕
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  • [Presentation] 可溶性タグを利用した電気化学的ペプチド合成法の開発2019

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      永原紳吾、千葉一裕
    • Organizer
      第43回有機電子移動化学討論会
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  • [Funded Workshop] The 14th International Symposium on Organic Reactions, the 44th Symposium on Organic Electron Transfer Chemistry (EOC), and the 8th German Japanese (Global Joint) Symposium on Electrosynthesis2020

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Published: 2019-07-04   Modified: 2022-12-28  

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