Wnt/beta-catenin signaling pathway regulates the expression of drug metabolizing enzyme

Research Project

Project/Area Number	19K23810
Research Category	Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	0801:Pharmaceutical sciences and related fields
Research Institution	Meijo University
Principal Investigator	Sakakibara Yukiko 名城大学, 薬学部, 助教 (40848503)
Project Period (FY)	2019-08-30 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	薬物代謝酵素 / Wnt/β-catenin経路 / UDP-グルクロン酸転移酵素 / 精神神経疾患 / 抱合酵素 / Wnt/β-catenin / Wntシグナル経路 / グルクロン酸転移酵素
Outline of Research at the Start	精神神経疾患患者は増加の一途を辿り、治療法の確立は急務である。精神神経疾患の新たな治療標的としてWntシグナル経路が注目されている一方で、Wntシグナル経路を介した薬物代謝酵素の発現量変動が報告されている。薬物代謝酵素の一つである抱合酵素は、精神神経疾患の治療薬や神経伝達物質の代謝に関与する。しかし、Wntシグナル経路を介した抱合酵素の発現変動は未解明である。抱合酵素の変動が脳で生じた場合、脳内の薬物量や神経伝達物質の量が変動し、治療効果に影響を与える可能性がある。本研究では、Wntシグナル経路を介した抱合酵素の発現変動を明らかにし、精神神経疾患の薬物治療の適正化に与える影響の解明を目指す。
Outline of Final Research Achievements	The expression of the drug metabolizing enzymes is regulated by ligand-activated transcriptional factors. The purpose of the present study was to elucidate whether the expressions of UDP-glucuronosyltransferase isoforms are regulated by Wnt/β-catenin pathway, which is involved in embryonic development and tissue homeostasis. Huh-7 cells were treated by 30 mM LiCl, that promotes transcriptional activation of target genes by β-catenin signaling pathway. Consequently, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7 mRNAs were increased by 2.5-, 6.4-, 2.8-, 3.3-, and 2.8-fold, respectively, following LiCl exposure for 72 hr in Huh-7 cells. Moreover, sulindac, which is known to suppress the expression of β-catenin, was exposed to Huh-7 cells with LiCl. As a result, the induction rates of UGT1A6 and UGT2B7 mRNAs were decreased by 1.8- and 1.2-fold, respectively. These results suggested that the expression of UGT1A6 and UGT2B7 mRNAs are regulated by Wnt/β- catenin pathway in Huh-7 cells.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	個別化医療の実現のために、薬物の作用に影響する要因の解明は社会的意義が大きい。その要因の一つに、薬物代謝能の変動がある。本研究では、精神神経疾患の治療薬や、セロトニンやドーパミンなどの神経伝達物質の代謝に関与するUDP-glucuronosyltransferase (UGT) の発現変動の新たなメカニズムとして、Wnt/β-catenin経路の関与を明らかにした。この知見は、精神神経疾患における治療薬の開発ならびに薬物治療の戦略に重要な知見を付与すると考えられる。