難治性卵巣癌の微小環境が誘導する抗癌剤ホルミシスとその克服へ向けての新展開

• Project/Area Number: 19K23884
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 玉内 学志 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50845097)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 卵巣がん / 微小環境 / 抗癌剤耐性

Outline of Research at the Start

卵巣癌は婦人科領域において最も予後不良な癌種の一つであり、抗癌剤への容易な耐性獲得がその主因である。再発卵巣癌は多発的な病変を形成するが、抗癌剤治療によって縮小する病変と増大する病変とがしばしば混在し、この病態は近年では腫瘍内の遺伝子多様性(heterogeneity)の観点で論じられてきたが、腫瘍周辺の微小環境の違いがエピジェネティックに誘導する悪性形質である可能性がある。本研究では、これら微小環境が関与する抗癌剤耐性メカニズムを解明し、再発卵巣癌に対する新規治療戦略への布石を作ることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

卵巣癌は予後不良な癌種の一つであり、抗癌剤への容易な耐性獲得がその主因である。再発卵巣癌は多発的な病変を形成するが、抗癌剤治療によって縮小する病変と増大する病変とがしばしば混在し、この病態は近年では腫瘍内の遺伝子多様性の観点で論じられてきたが、腫瘍周辺の微小環境の違いがエピジェネティックに誘導する悪性形質である可能性がある。研究代表者は、低酸素状態において低濃度の抗癌剤投与が、かえって癌細胞の増殖を亢進することを見出し、腫瘍ごとの微小環境の差異が、抗癌剤感受性の差異を生み出す可能性を見出した。少量の抗癌剤投与が、かえって癌の増殖を促進するという現象を「抗癌剤ホルミシス」と命名し、さらなる検証を深めてきた。具体的には、in vitroでのアッセイとして、複数の卵巣癌細胞株と複数の抗癌剤を用いて、主に低酸素状態で抗癌剤ホルミシスが生じることを確認した。また、in vivoでの検証として、マウス卵巣癌xenograftにおいても、少量の抗癌剤を投与することで、抗癌剤非投与群よりも腫瘍が増大すること明らかにした。マウスxenograftで抗癌剤ホルミシスが生じる機序については、低酸素状態によるものかは不明であり、今後同xenograftにおける腫瘍組織を用いて網羅的解析を行うことで、その機序を明らかにする予定である。このように、卵巣癌細胞において抗癌剤ホルミシスが誘導される機序解明につながる基盤を構築した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

抗癌剤ホルミシスはこれまで提唱されていない概念であり、細胞株を用いたin vitroの系に加えて、マウスxenograftを用いた系でも抗癌剤ホルミシスが実証されたことが、ここまでの最大の成果であり、概ね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

抗癌剤ホルミシスが生じる細胞の状態について検証するべく、以下の推進方策に基づき研究を進めていく予定としている。
①　抗癌剤ホルミシスによって増大したマウス腫瘍を用いて、抗癌剤ホルミシスが誘導される機序を明らかにするべく網羅的解析を行う。
②　①で特定した分子を細胞に導入することで、抗癌剤ホルミシスがin vitroで再現されることを確認する。
③　上記分子を標的とした治療戦略を検討する。
以上を推進することで、研究課題の達成につなげていく。