ネクロプトーシスを標的とした慢性肝不全急性増悪の病態解明と革新的治療法の創出
| Project/Area Number |
19K23938
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
近藤 孝行 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80845090)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ACLF / ネクロプトーシス |
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| Outline of Research at the Start |
慢性肝不全急性増悪(Acute-on chronic liver failure [ACLF])は非アポトーシス型の細胞死と関連しており、短期死亡率が高いことが報告されている。ネクロプトーシスは炎症を励起するプログラム細胞死として近年報告され、急性肝障害において注目されている。しかしACLFにおけるネクロプトーシスの役割については十分に検証されていない。そこで本研究ではACLFの臨床検体およびACLF動物モデルを用いてACLFにおけるネクロプトーシスの役割を検証し、さらにはネクロプトーシス抑制剤の効果を検証し新規の治療法を模索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず慢性肝不全急性増悪（ACLF）の病態解明を目的として、University College of London (UCL）の協力のもとに106名の非代償化イベントをきたした肝硬変患者の血清を用いてアポトーシスのマーカーであるcCK18および細胞死のマーカーであるCK18、そしてネクロプトーシスの経路の中心的役割と考えられるRIPK1,RIPK3，MLKLの中でRIPK3に着目してELISAを用いて測定を行った。結果として血清のRIPK3はACLF患者と非ACLF患者で有意な差がみられた。また28日後及び90日後の死亡と血清RIPK3の値がよく相関していた。また入院時ACLFでなかった患者が後にACLFへと進展する際のマーカーとしても有効であった。
またValidation cohortとして同じくヨーロッパのCANNONICstudyの331症例を用いて同様実験を行い、ほぼ同様の結果が得られることを確認し、上記の結果の信憑性を確認した。
また臨床で得られた肝組織を用いてRIPK1,RIPK3,MLKLの免疫染色も行い、ACLFにおける発現量の増加を確認した。
動物モデルではACLFモデルのラット（胆管結紮術＋リポポリサッカライド投与モデル）およびマウス（四塩化炭素＋ガラクトサミン投与モデル）を用いてネクロプトーシ
スの役割の検証をし、ネクロプトーシスの発現が示唆され、RIPK1阻害薬であるNEC-1、RIPA56を用いてACLFモデルの肝障害が改善されたことを確認した。またアポトーシスやネクロプトーシスの関係を検討する上で、カスパーゼ活性についても調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに臨床検体、動物実験はほぼ終了しており、今後論文化にむけて解析をまとめている状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
実験はほぼ終了したため、論文に向けて解析をまとめており、その課程で必要があれば追加実験を行う予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
