カルモジュリンキナーゼを標的とした炎症シグナル抑制による新規心不全治療法の開発
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19K23969
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
末冨 建 山口大学, 医学部附属病院, 診療助教(4日/週) (40749842)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 心不全 / 炎症 / インフラマソーム / カルモジュリンキナーゼ / マクロファージ |
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| Outline of Research at the Start |
最近の大規模臨床試験の結果から、心機能低下に対する炎症の関与が再び注目されている。また心筋細胞内のカルシウム・カルモジュリンキナーゼⅡ（CaMKⅡ）活性化に伴う、マクロファージの心筋への誘導や炎症シグナル拡散がその一因であることが明らかになった。本研究では「心筋細胞での炎症シグナル発生」および「心筋細胞から他の細胞へのシグナル拡散」を標的とした、新しい心不全治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，圧負荷などの慢性的心負荷によって心筋細胞内で発生した炎症シグナル、特に自然免疫系の慢性炎症シグナル（NLRP3インフラマソームシグナルなど）が周囲の細胞に伝播し、心筋組織の線維化や心収縮能低下などを引き起こすメカニズムについて検証している。まずIn vitroでの心筋負荷実験を行った。野生型マウス（WT）および CaMKII KO のNMVM(neonatal mouse ventricular myocyte)を単離培養した。これらに対して浸透圧負荷（Osmotic stretch）を行ったのち、心筋細胞を回収し各種遺伝子発現を検討したほか、培養液を回収し細胞外小胞等の各種成分を解析中である。浸透圧負荷されたNMVMでは種々の炎症遺伝子および炎症抑制遺伝子の発現が亢進していたほかCaspase-1活性の著明な増加を認めたが、KN-93を前投与したNMVMでは活性が有意に減少していた。細胞外小胞については回収が不安定でありプロトコールを改善中である。またIn vivoとしては野生型マウス、CaMKIIノックアウトマウス、心筋特異的CaMKIIノックアウトマウスに対して施行された横行大動脈縮窄術（TAC）の経過を、遺伝子発現、免疫染色、線維化、心機能変化について比較し暫定的な結果を得た。野生型マウスで認められた炎症反応、インフラマソーム活性（Caspase-1活性）、CD68陽性細胞の心筋集積、線維化および心機能低下は心筋特異的CaMKIIノックアウトマウスで抑制されていたが、CaMKIIノックアウトマウスでは更に抑制されており両群で有意な差が認められた。このことからCaMKIIは心筋のみでなく他の組織・細胞においても心筋リモデリングに寄与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度に立案した計画に沿って、CaMKIIが心筋細胞のみでなく他の組織および細胞においても心筋リモデリングに寄与している可能性を示すことができた。部位特異的CaMKIIノックアウトマウスについては開発が遅れており次年度に持ち越しとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後使用可能となる遺伝子組み換えマウスを用いて、CaMKIIが非心筋細胞内における炎症シグナルのどの段階に作用しているかを明らかにし、心不全の治療標的としての可能性を検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
