Project/Area Number |
19K23976
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Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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Research Institution | Nara Medical University |
Principal Investigator |
Nakanishi Mari 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (40850102)
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Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | ALS / LCドメイン / PRポリジペプチド / PPIase / LC ドメイン / プロリン / 異性化制御異常 / 神経変性疾患 |
Outline of Research at the Start |
MSPは、筋や中枢神経系など多くの臓器に蛋白凝集体を呈する疾患であり、多彩な神経症状を示す。近年、MSPや関連疾患にLCドメインの機能異常が関連していることが明らかとなってきた。LCドメインにおける遺伝子変異の多くがプロリンに生じていることも特徴の一つであるが、プロリン変異の生化学的・生物学的意義については未解明である。本研究では、LCドメインを有するタンパク質のプロリン変異を含む疾患由来変異の解析と、プロリンの異性化を制御している PPIaseのNMR法を用いた構造解析を行うことにより、LCドメインに遺伝子異常をもつ神経変性疾患の病態発症機序を解明し、治療法の開発に繋げることを目指す。
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Outline of Final Research Achievements |
It has become clear that dysfunction of the LC domain is associated with neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and many gene mutations in the LC domain occur in proline. Therefore, when the polymerization was evaluated by the hydrogel binding assay under various conditions, it was shown that the polymerization was controlled. There is also a repetitive sequence of C9orf72, the most common genetic abnormality in familial ALS. Therefore, when the effect on phase separation control was evaluated, polymerization was promoted. This indicates that ALS-related genetic abnormalities cause dysregulation of the LC domain.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
LCドメインを有するタンパク質のプロリン変異を含む疾患由来変異の解析と、プロリンの異性化を制御しているPPIaseの構造解析を行うことにより、LCドメインに遺伝子異常を持つ神経変性疾患の病態機序の解明を目指している。そのことが治療方法と薬の開発につながり、本研究での成果がそのための第一歩だと考える。
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