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アルツハイマー病での神経生存とミクログリア極性変化の多角的可視化と治療応用

Research Project

Project/Area Number 20H03600
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research InstitutionHamamatsu University School of Medicine

Principal Investigator

尾内 康臣  浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (40436978)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 横倉 正倫  浜松医科大学, 医学部, 助教 (00529399)
武内 智康  浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 特任助教 (20754188)
亀野 陽亮  浜松医科大学, 医学部, 助教 (40537255)
和久田 智靖  浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (80444355)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywordsアルツハイマー病
Outline of Research at the Start

早期アルツハイマー病(AD)の脳内で主に傷害性ミクログリア(M1性)の活性化が生じていること、その程度がタウ(tau)の脳内蓄積と関連している。ADはアミロイド(Aβ)やtauなどの異常蛋白の生成が生じているため、早期からM1ミクログリア活性が有意であることも示唆されている。本研究では、ミクログリア極性のM1極性からM2極性変化を捉え、細胞死に関与するミトコンドリア活性変化を同時に可視化する生体画像化を実現し、ミクログリアと神経・シナプス細胞死を捉える多角的な画像評価系を創出する。

Outline of Annual Research Achievements

早期アルツハイマー病(AD)の脳内で主に傷害性ミクログリア(M1性)の活性化が生じていること、その程度がタウ(tau)の脳内蓄積と関連していることを報告してきた。また、脳障害早期に主に保護性ミクログリア(M2性)が働くことを脳血管障害モデル動物で明らかにした。ADはアミロイド(Aβ)やtauなどの異常蛋白の生成が生じているため、早期からM1ミクログリア活性が有意であることも示唆されている。そこで、ミクログリア極性のM1極性からM2極性変化を捉え、細胞死に関与するミトコンドリア活性変化を同時に可視化する生体画像化を実現し、ミクログリアと神経・シナプス細胞死を捉える多角的な画像評価系を創出することを目的として行った。
本年度では、アルツハイマー病スペクトラムにおけるミトコンドリア活性のM1-M2極性変化(disease associated microglia, DAMと呼称)に関連して変動する神経細胞死に関する生体画像化を目指すため、アルツハイマー病モデルマウスを用いた動物研究を実施した。M1評価に対して、FKNのMRIシグナルを発生する改良分子プローブおよびM2評価に関してCB2プローブを用いた画像化を試みた。M1評価でのMRIシグナルが得られなかったため、M1期活性を反映するTSPOプローブで検証した。また、認知症モデルマウスを用いて、M1/M2極性変化時の神経細胞生存とシナプス消失のin vivo画像化を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

M1系のFKNのMRIプローブを用いた解析ではC57BL/6マウスの脳内のシグナルは検出されなかった。脳内への移行および信号が軽微過ぎると考えられた。しかし、[11C]DPA713による集積ではM1誘導していると考えられている状態で集積が観察された。BV2やMG5細胞からM2系に誘導したセルラインを作成し、[18F]FDGや[18F]BCPP-EFを用いた代謝プローブで観測するとM2系でのエネルギー代謝バランスがより酸化的代謝に傾いていることが分かった。
In vivo系における実験では、C57BL/6マウスとSAMP10 老化促進マウスで検討し、[11C]NE40でM2神経炎症の評価を行い、M1系として[11C]DPA713の評価を行った。 それぞれのトレーサーを尾静脈より投与後90分のダイナミック撮像を行い、simplified reference tissue model(SRTM)を用いて小脳を参照とする結合能(BPND)画像を作成した。[18F]BCPP-EFを用いて神経細胞生存尺度であるミトコンドリア活性の測定を試みた。

Strategy for Future Research Activity

引き続き前年度の研究をR3年度も継続し、データ取得と初期解析を本年度に完成させる。M1M2機能活性の変化と神経細胞活性の関係を調べるために、電子伝達系のミトコンドリア複合体I(MC-I)活性を標的とする画像化([18F]BCPP-EFを用いる)を行うと共に、ATP合成に関わるミトコンドリア複合体V(MC-V)の画像化でトレーサー候補をさらに模索する。M1M2機能活性の変化と神経細胞のシナプス生存を調べるために、Synaptic vesicle glycoprotein 2A(SV2A)に結合する特異的トレーサーを用いた画像化を行う。SAMP10マウスやAPP/PS1遺伝子改変ADモデルマウスを用いて検討する。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(8 results)

All 2021 2020

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] tDCS-induced modulation of GABA concentration and dopamine release in the human brain: A combination study of magnetic resonance spectroscopy and positron emission tomography2021

    • Author(s)
      Bunai Tomoyasu、Hirosawa Tetsu、Kikuchi Mitsuru、Fukai Mina、Yokokura Masamichi、Ito Shigeru、Takata Yohei、Terada Tatsuhiro、Ouchi Yasuomi
    • Journal Title

      Brain Stimul

      Volume: 14 Pages: 154-160

    • DOI

      10.1016/j.brs.2020.12.010

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In vivo mitochondrial and glycolytic impairments in Alzheimer's disease2020

    • Author(s)
      Tatsuhiro Terada, Tomokazu Obi, Tomoyasu Bunai, Takashi Matsudaira, Etsuji Y. Ichiro A., Masami F., Hideo Tsukada, Yasuomi Ouchi
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: in press Issue: 15 Pages: 1592-1604

    • DOI

      10.1212/wnl.0000000000009249

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coexistence of cerebral hypometabolism and neuroinflammation in the thalamo-limbic-brainstem region in young women with functional somatic syndrome2020

    • Author(s)
      Matsudaira T, Terada T, Obi T, Yokokura M, Takahashi Y, Ouchi Y.
    • Journal Title

      EJNMMI Res

      Volume: 10(1) Pages: 29-29

    • DOI

      10.1186/s13550-020-00617-1

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In vivo imaging of dopamine D1 receptor and activated microglia in attention-deficit/hyperactivity disorder: a positron emission tomography study2020

    • Author(s)
      Yokokura Masamichi、Takebasashi Kiyokazu、Takao Akiyo、Nakaizumi Kyoko、Yoshikawa Etsuji、Futatsubashi Masami、Suzuki Katsuaki、Nakamura Kazuhiko、Yamasue Hidenori、Ouchi Yasuomi
    • Journal Title

      Mol Psychiatry

      Volume: - Pages: 12-12

    • DOI

      10.1038/s41380-020-0784-7

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neural correlates of standing imagery and execution in Parkinsonian patients: the relevance to striatal dopamine dysfunction2020

    • Author(s)
      Mori Y, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Ouchi Y
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0240998

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neural correlates of head restraint: unsolicited neuronal activation and dopamine release2020

    • Author(s)
      Inubushi T, Ito M, Mori Y, Futatsubashi M, Sato K, Ito S, Yokokura M, Shinke T, Kameno Y, Kakimoto A, Kanno T, Okada H, Ouchi Y, Yoshikawa E.
    • Journal Title

      Neuroimage

      Volume: 224 Pages: 117434-117434

    • DOI

      10.1016/j.neuroimage.2020.117434

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Transcranial direct-current stimulation enhances dopamine release and attentiveness2020

    • Author(s)
      Yasuomi Ouchi, Tomoyasu Bunai, Toru Hirosawa, Mina Fukai, Shigeru Ito, Etsuji Yoshikawa, Mitsuru Kikuchi.
    • Organizer
      26回Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 認知症診療に繋げる分子イメージングの成果と展望2020

    • Author(s)
      尾内康臣
    • Organizer
      第39回日本認知症学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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