Comprehensive identification of responsible regulatory molecules that define the seizure periodicity and inflammatory diversity of autoinflammatory diseases
| Project/Area Number |
20H03719
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
竹田 浩之 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (40609393)
澤崎 達也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (50314969)
右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
堀内 浩幸 広島大学, 統合生命科学研究科(生), 教授 (80243608)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 自己炎症疾患 / インフラマソーム / 24k-HUPA |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、『自己炎症疾患責任タンパク質の周囲で働く未知の協働分子群が疾患のトリガーや炎症発作の周期性を規定し、それらの分子の組織局在が病態を規定する』いう仮説を検証し、自己炎症疾患の原因を単一分子の遺伝子変異に限定することなく、一塊の分子群の異常として再定義する。これにより、その分子群全体を標的とする分子標的治療法の開発につながり、自己炎症疾患の正確な診断と適切な時期における適切な治療である治療機会の窓(”Window of opportunity” (O'Dell JR. Arthritis Rheum. 2002))を開き、自己炎症疾患患者の生活の質の向上と予後の改善に寄与する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2020年度には、NLRP3インフラマソームのgain of function変異を持つ自己炎症疾患であるマックルウェルズ症候群の分子標的治療薬候補化合物を、9600低分子化合物のハイスループットスクリーニング(HTS)によって選定し、KN3014という候補化合物を得た(Kaneko et al. Sci Rep. 10(1):13562,2020)。
また、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のタンパク質を明らかにするために、コムギ無細胞タンパク質合成技術によって確立されたヒト24万タンパク質アレイ(24k-HUPA)のHTSを行い、複数の候補タンパク質の選定に成功した。
同様に、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のシグナル伝達を明らかにするために、シグナル伝達に関わるヒトデスドメインスーパーファミリーの網羅的結合実験を行い、新規のシグナル伝達調節分子候補を得ることができた。引き続き、これらの実験で得られた結果の解析と研究を継続していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
9600低分子化合物のHTSの進行は順調で、24kHUPAのHTS、デスドメインスーパーファミリータンパク質の総当たりスクリーニングも順調に経過しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のシグナル伝達系や、新規の制御因子探索をHTSを用いて実施し、個別の制御因子の機能を動物モデルを用いて明らかにしていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study2020
Author(s)
Tomohiro Koga, Shuntaro Sato, Hiroyuki Mishima, Kiyoshi Migita, Yushiro Endo, Masataka Umeda, Remi Sumiyoshi, Fumiaki Nonaka, Shoichi Fukui, Shin-Ya Kawashiri, Naoki Iwamoto, Kunihiro Ichinose, Mami Tamai, Hideki Nakamura, Tomoki Origuchi, Yukitaka Ueki, Junya Masumoto,et al.
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Journal Title
Clin Exp Rheumatol
Volume: 38 Suppl 127
Pages: 35-41
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Valve Interstitial Cell-Specific Cyclooxygenase-1 Associated With Calcification of Aortic Valves.2020
Author(s)
Sakaue T, Hamaguchi M, Aono J, Nakashiro KI, Shikata F, Kawakami N, Oshima Y, Kurata M,?Nanba D, Masumoto J, Yamaguchi O, Higashiyama S, Izutani H.
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Journal Title
Ann Thorac Surg .
Volume: S0003-4975
Pages: 40-49
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] 無細胞インフラマソーム再構成系による自己炎症疾患に対する分子標的薬の開発2021
Author(s)
増本純也, 金子直恵, 倉田美恵, 山本敏弘, 重村倫成, 上松一永, 山崎崇志, 谷内江昭宏, 浦野健, 右田清志, 吉浦 孝一郎, 古賀智裕, 川上純.
Organizer
第4回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会 2021年 2月6～7日
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Invited
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[Presentation] 無細胞NLRP3インフラマソーム再構成系によるMuckle-Wells症候群に対する分子標的薬の開発2020
Author(s)
増本純也, 重村倫成, 重村倫成, 上松一永, 山崎崇志, 谷内江昭宏, 浦野健, 右田清志, 吉浦孝一郎, 古賀智裕, 川上純.
Organizer
第64回日本リウマチ学会総会・学術集会 , 2020年 8月17日～9月15日
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