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Comprehensive identification of responsible regulatory molecules that define the seizure periodicity and inflammatory diversity of autoinflammatory diseases

Research Project

Project/Area Number 20H03719
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

増本 純也  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 吉浦 孝一郎  長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
竹田 浩之  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (40609393)
澤崎 達也  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (50314969)
右田 清志  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
川上 純  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
古賀 智裕  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
堀内 浩幸  広島大学, 統合生命科学研究科(生), 教授 (80243608)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Keywords自己炎症疾患 / インフラマソーム / 24k-HUPA
Outline of Research at the Start

本研究は、『自己炎症疾患責任タンパク質の周囲で働く未知の協働分子群が疾患のトリガーや炎症発作の周期性を規定し、それらの分子の組織局在が病態を規定する』いう仮説を検証し、自己炎症疾患の原因を単一分子の遺伝子変異に限定することなく、一塊の分子群の異常として再定義する。これにより、その分子群全体を標的とする分子標的治療法の開発につながり、自己炎症疾患の正確な診断と適切な時期における適切な治療である治療機会の窓(”Window of opportunity” (O'Dell JR. Arthritis Rheum. 2002))を開き、自己炎症疾患患者の生活の質の向上と予後の改善に寄与する。

Outline of Annual Research Achievements

2020年度には、NLRP3インフラマソームのgain of function変異を持つ自己炎症疾患であるマックルウェルズ症候群の分子標的治療薬候補化合物を、9600低分子化合物のハイスループットスクリーニング(HTS)によって選定し、KN3014という候補化合物を得た(Kaneko et al. Sci Rep. 10(1):13562,2020)。
また、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のタンパク質を明らかにするために、コムギ無細胞タンパク質合成技術によって確立されたヒト24万タンパク質アレイ(24k-HUPA)のHTSを行い、複数の候補タンパク質の選定に成功した。
同様に、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のシグナル伝達を明らかにするために、シグナル伝達に関わるヒトデスドメインスーパーファミリーの網羅的結合実験を行い、新規のシグナル伝達調節分子候補を得ることができた。引き続き、これらの実験で得られた結果の解析と研究を継続していく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

9600低分子化合物のHTSの進行は順調で、24kHUPAのHTS、デスドメインスーパーファミリータンパク質の総当たりスクリーニングも順調に経過しているため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、自己炎症疾患の病態形成に寄与する新規のシグナル伝達系や、新規の制御因子探索をHTSを用いて実施し、個別の制御因子の機能を動物モデルを用いて明らかにしていく。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(13 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] A comprehensive interaction study provides a potential domain interaction network of human death domain superfamily proteins2021

    • Author(s)
      Wei Zhou, Naoe Kaneko, Tomoya Nakagita, Hiroyuki Takeda, Junya Masumoto
    • Journal Title

      Cell Death and Differentiation

      Volume: in press

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A single-chain antibody generation system yielding CAR-T cells with superior antitumor function2021

    • Author(s)
      Ochi Toshiki、Maruta Masaki、Tanimoto Kazushi、Kondo Fumitake、Yamamoto Toshihiro、Kurata Mie、Fujiwara Hiroshi、Masumoto Junya、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki
    • Journal Title

      Communication Biology

      Volume: 4 Pages: 273-273

    • DOI

      10.1038/s42003-021-01791-1

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The possession of exon 2 or exon 3 variants in the MEFV gene promotes inflammasome activation in Japanese patients with familial Mediterranean fever with a heterozygous exon 10 mutation2020

    • Author(s)
      Yushiro Endo, Tomohiro Koga, Kazusato Hara, Kaori Furukawa, Kazunaga Agematsu, Akihiro Yachie, Junya Masumoto, Kiyoshi Migita, Atsushi Kawakami.
    • Journal Title

      Clin Exp Rheumatol

      Volume: 38 Suppl 127 Pages: 49-52

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study2020

    • Author(s)
      Tomohiro Koga, Shuntaro Sato, Hiroyuki Mishima, Kiyoshi Migita, Yushiro Endo, Masataka Umeda, Remi Sumiyoshi, Fumiaki Nonaka, Shoichi Fukui, Shin-Ya Kawashiri, Naoki Iwamoto, Kunihiro Ichinose, Mami Tamai, Hideki Nakamura, Tomoki Origuchi, Yukitaka Ueki, Junya Masumoto,et al.
    • Journal Title

      Clin Exp Rheumatol

      Volume: 38 Suppl 127 Pages: 35-41

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] KN3014, a piperidine-containing small compound, inhibits auto-secretion of IL-1β from PBMCs in a patient with Muckle?Wells syndrome2020

    • Author(s)
      Kaneko Naoe、Kurata Mie、Yamamoto Toshihiro、Shigemura Tomonari、Agematsu Kazunaga、Yamazaki Takashi、Takeda Hiroyuki、Sawasaki Tatsuya、Koga Tomohiro、Kawakami Atsushi、Yachie Akihiro、Migita Kiyoshi、Yoshiura Koh-ichiro、Urano Takeshi、Masumoto Junya
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 13562-13562

    • DOI

      10.1038/s41598-020-70513-0

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Angiotensin-converting Enzyme 2, a SARS-CoV-2 Receptor, Is Upregulated by Interleukin 6 through STAT3 Signaling in Synovial Tissues.2020

    • Author(s)
      Mokuda S, Tokunaga T, Masumoto J, Sugiyama E.
    • Journal Title

      The Journal of Rheumatology

      Volume: 47 Pages: 1593-1595

    • DOI

      10.3899/jrheum.200547

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Valve Interstitial Cell-Specific Cyclooxygenase-1 Associated With Calcification of Aortic Valves.2020

    • Author(s)
      Sakaue T, Hamaguchi M, Aono J, Nakashiro KI, Shikata F, Kawakami N, Oshima Y, Kurata M,?Nanba D, Masumoto J, Yamaguchi O, Higashiyama S, Izutani H.
    • Journal Title

      Ann Thorac Surg .

      Volume: S0003-4975 Pages: 40-49

    • DOI

      10.1016/j.athoracsur.2019.09.085

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 無細胞インフラマソーム再構成系による自己炎症疾患に対する分子標的薬の開発2021

    • Author(s)
      増本純也, 金子直恵, 倉田美恵, 山本敏弘, 重村倫成, 上松一永, 山崎崇志, 谷内江昭宏, 浦野健, 右田清志, 吉浦 孝一郎, 古賀智裕, 川上純.
    • Organizer
      第4回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会 2021年 2月6~7日
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 無細胞NLRP3インフラマソーム再構成系によるMuckle-Wells症候群に対する分子標的薬の開発2020

    • Author(s)
      増本純也, 重村倫成, 重村倫成, 上松一永, 山崎崇志, 谷内江昭宏, 浦野健, 右田清志, 吉浦孝一郎, 古賀智裕, 川上純.
    • Organizer
      第64回日本リウマチ学会総会・学術集会 , 2020年 8月17日~9月15日
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] インフラマソーム病に対する特異的低分子阻害薬の探索と分子病理診断への応用2020

    • Author(s)
      増本純也, 金子直恵, 倉田美恵, 山本敏弘, 森川紳之祐, 竹田浩之, 澤崎達也, 重村倫成, 上松一永.
    • Organizer
      第109回日本病理学会 2020年 4月16~18日
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 無細胞合成タンパク質アレイと AlphaScreenを用いたヒ ト Death Domain-fold Superfamilyインタラクトームの 網羅的研究2020

    • Author(s)
      Wei Zhou, 竹田浩之, 中北智哉, 金子直恵, 増本純也.
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会 2020年 9月14日~16日
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] A Comprehensive Analysis of Human Death Domain-fold Superfamily Interactome Using Recombinant Protein Array and AlphaScreen2020

    • Author(s)
      Wei Zhou, Tomoya Nagagita, Naoe Kaneko, Hiroyuki Takeda, Junya Masumoto
    • Organizer
      第20回日本蛋白質科学会年会 2020年 7月28日
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] コムギ胚芽無細胞再構成系で稀少難病の治療薬候補を開発

    • URL

      https://www.ehime-u.ac.jp/data_relese/data_relese-129613/

    • Related Report
      2020 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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