Modulation of histaminergic neurotransmission and pharmacotherapy for drug abuse and dependence
| Project/Area Number |
21K06591
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University (2022-2023)
Hyogo University of Health Sciences (2021) |
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Principal Investigator |
北中 純一 兵庫医科大学, 薬学部, 准教授 (10278830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北中 順惠 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30340954)
木村 信也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (70273703)
田中 康一 兵庫医科大学, 薬学部, 講師 (30274848)
西山 信好 兵庫医科大学, 薬学部, 教授 (20201692)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 覚せい剤 / 薬物依存 / ヒスタミンH3受容体 / 陽性症状 / 退薬症状 / PI3K阻害薬 / GSK3阻害薬 / Wnt/beta-cateninシグナル / ヒスタミンH1受容体 / GSK3 / ヒスタミン / 中枢ヒスタミン神経 / 依存 / 薬物療法 / 組織含量 / methamphetamine / histamine / drug dependence / drug abuse / pharmacotherapy |
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| Outline of Research at the Start |
薬物依存は脳の疾患である。メタンフェタミン(METH)の場合、ヒスタミンの視床下部組織含量が上昇する方向にMETH陽性症状の緩和が認められることを我々は見出している。現在までに、ヒスタミン合成を修飾し、あるいはヒスタミン代謝を阻害する薬物の「METH依存治療薬」としての可能性を研究してきた。ヒスタミンH3受容体逆作動薬が自己受容体であるヒスタミンH3受容体に結合すると、シナプス間隙のヒスタミン含量は上昇する。本研究では、H3受容体逆作動薬を核とし、ヒスタミン神経系活性化を第一としたMETH依存治療の手法探索を目的に、副作用が少ない薬物を検索して、効果的にMETH依存を治療することを研究する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
依存性薬物による嗜癖や依存、陽性症状、退薬症状の治療目的で、中枢神経系のヒスタミン神経系の活性化が有効であるとの仮説に基づき、本研究課題では３年間にわたり、（１）ヒスタミン神経系の活性化を修飾する薬物を末梢から投与して、覚せい剤・モルヒネによる単回あるいは連続投与による症状を抑制出来るか、（２）ヒスタミン神経系下流で活性を修飾するglycogen synthase kinase 3（GSK3）情報伝達系を選択的薬物で活性調節した場合に依存性薬物による症状が緩和されるかに関して、詳細に検討した。さらに（３）GSK3情報伝達系とクロストークするphosphoinositide 3-kinase（PI3K）情報伝達系の、薬物依存形成に関する可能性も併せ検討した。なお当初計画していた培養神経細胞系の実験に関して１年目より参画頂いた分担研究者１名所属の研究室運営体制が変更となったことで、本研究計画を遂行することが出来なくなった（計画変更承認済み）。
（１）に関して、第１，２年目脳視床下部ヒスタミン代謝回転の亢進が、薬物依存の症状を緩和することを見出した。その薬物としてhistamine N-methyltransferase阻害薬やhistamine H3 receptor拮抗薬のような、脳組織ヒスタミン含量を増加させる薬物が有効であることを見出した。（２）に関して、特異的GSK3阻害薬SB216763、AR-A014418、CHI-99021、LY2090314は覚せい剤常同行動やモルヒネ退薬症状などを有意に抑制すること、また（３）PI3K阻害薬wortmanninは毒性発現しない中等度用量でそれら異常行動を有意に抑制することを見出した。以上の知見は、薬物依存症状を、ヒスタミン神経系-PI3K/GSK3情報伝達系を修飾することで治療可能となる基礎知見と考えられ、今後展開が期待される。
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Report
(3 results)
Research Products
(31 results)
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[Journal Article] Therapeutic potential for KCC2-targeted neurological diseases2023
Author(s)
Tomita Kazuo、Kuwahara Yoshikazu、Igarashi Kento、Kitanaka Junichi、Kitanaka Nobue、Takashi Yuko、Tanaka Koh-ichi、Roudkenar Mehryar Habibi、Roushandeh Amaneh Mohammadi、Kurimasa Akihiro、Nishitani Yoshihiro、Sato Tomoaki
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Journal Title
Japanese Dental Science Review
Volume: 59
Pages: 431-438
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Book] Advances in Health and Disease. Volume 552022
Author(s)
Kitanaka J., Kitanaka N., Hall F.S., Kountz L.E., Hashimoto T., Hirabayashi K., Horie U., Iwasaki K., Kawasaki Y., Kimura M., Sakamoto T., Yashiro J., Tomita K., Igarashi K., Tanaka K., Uhl G.R., Sato T., Nishiyama N.
Total Pages
20
Publisher
Nova Science Publishers, Inc. (New York)
ISBN
9781685079987
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