腸管バリアに注目した非アルコール性脂肪肝疾患の新規治療の開発

Research Project

Project/Area Number	21K07966
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research Institution	Yokohama City University
Principal Investigator	結束貴臣横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (30738620)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	腸管透過性 / 非アルコール性脂肪肝疾患 / フェカリバクテリウム / 腸管バリア
Outline of Research at the Start	非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の増悪の原因の一つとして，腸管バリア機能が正常であれば腸管内に留まる腸内細菌由来のエンドトキシン(ET)の血液中への流出が考えられる．我々は，ヒト糞便サンプルから抽出した腸内細菌の１つFaecalibacterium(FB)の占拠率低下が, 血中ET値の増加および腸管バリア機能の低下と有意に相関していることを見出した．そして，NASHマウスモデルにFBを投与すると腸管バリアの改善によって, NASH病態が改善することを明らかにした. 本研究では, FBの腸管バリア機能改善の分子機序を解明および肝外合併症である動脈硬化や大腸がんに対する影響を検討する.
Outline of Annual Research Achievements	非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の予後は、肝線維症レベルおよびメタボリックシンドロームと強く関連しています。最近、NAFLDの病態生理と腸のバリア破壊が注目されています。生検で証明されたNAFLDの合計133人の患者と68人の健康な参加者がこのランダム化比較試験に登録されました。参加者は3つのグループに分類されました。健康な参加者（コントロール、n = 68）、線維症ステージ0-2のNAFLD患者（NAFLD、n = 77）、および線維症ステージ3-4のNAFLD患者（非アルコール性脂肪性肝炎、n = 56）。マウスに関するいくつかのランダム化研究も実施されました。対照マウスは、6％の脂肪、22％のタンパク質、および47％の炭水化物を含む基礎食を自由に摂取することができました。 NAFLDモデルの場合、マウスには高脂肪、高果糖、高コレステロールの食事を自由に与えました。進行性線維症のNAFLD患者では、Faecalibacterium prausnitzii（FP）レベルの低下、腸の透過性亢進、および血清エンドトキシンレベルの上昇が見られました。 NAFLDマウスモデルでは、FPの投与により腸のバリア機能が改善され、肝機能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、およびアテローム性動脈硬化症が予防されました。我々は、肝臓のコリン取り込みの障害に起因する高レベルの血漿コリンが結腸に戻る可能性があることを示しました。次に、コリンは微生物叢によってトリメチルアミンに生体内変換され、その結果、トリメチルアミン-N-オキシドの血漿レベルが上昇し、アテローム性動脈硬化症が促進されました。この研究は、リーキーガットの状態を改善することがNAFLDの管理戦略である可能性があることを提案しています。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 動物実験では、1回目の実験の肝臓および腸管の解剖からサンプル解析まで順調に進められている。
Strategy for Future Research Activity	動物実験の再現性を確認する。