膵癌におけるマクロファージ免疫チェックポイントdual mechanismの解明

• Project/Area Number: 21K08779
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University (2022-2023); Ehime University (2021)
• Principal Investigator: 岩本 千佳 九州大学, 医学研究院, 助教 (10752842)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大内田 研宙 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20452708)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 膵癌 / マクロファージ / 免疫チェックポイント / 微小環境

Outline of Research at the Start

膵癌における有効なマクロファージ免疫チェックポイント分子やその作用機序は殆ど解明されていない。そこで"Don't eat me" signal と"Eat me" signalのdual mechnismをもつマクロファージ免疫チェックポイントによる膵癌微小免疫環境の維持機構を解明する。腫瘍内マクロファージを中心とした免疫監視機構の制御により、抗腫瘍効果を回復させる新規免疫療法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

膵癌は癌死の4位を占め、5年生存率が8%と予後不良な癌の一つである。唯一の根治的治療である外科的切除例でもその5年生存率は15%と生物学的悪性度が高く、他の消化器癌に比べいまだ効果的な治療法がない。また、膵癌はPD-L1の発現やneoantigenの発現も少なく、組織内へのリンパ球浸潤が非常に乏しい「cold tumor」であるため、他の癌腫で有効な免疫チェックポイント阻害薬が効きにくいとされる。一方、造血器腫瘍において、マクロファージ免疫チェックポイント分子の制御により腫瘍細胞が減少し、強力かつ持続的な奏功が報告されている。しかし、膵癌における有効なマクロファージ免疫チェックポイント分子やその作用機序はほとんど解明されていない。そこで、マクロファージ免疫チェックポイントによる膵癌微小免疫環境の維持機構を解明しようと考えた。まず、膵癌患者の切除膵を用い、膵癌組織内に浸潤している免疫細胞のphenotypeをFCM解析と免疫組織染色にて評価したところ、マクロファージや樹状細胞、Tリンパ球の浸潤を認めた。次に、膵癌患者の切除膵を用いマクロファージ側の免疫チェックポイント分子の発現量を評価したところ、mRNAの発現量に差が見られる傾向にあった。腫瘍内細菌が腫瘍内マクロファージの機能に与える影響も検討したところ、腫瘍内細菌の多い症例では、TAM(腫瘍関連マクロファージ)が多く浸潤しており、マクロファージの貪食能が低下していた。

Research Products

• [Journal Article] Intratumor Fusobacterium nucleatum promotes the progression of pancreatic cancer via the CXCL1‐CXCR2 axis (2023)
  • Author(s): Hayashi Masataka、Ikenaga Naoki、Nakata Kohei、Luo Haizhen、Zhong PingShan、Date Satomi、Oyama Koki、Higashijima Nobuhiro、Kubo Akihiro、Iwamoto Chika、Torata Nobuhiro、Abe Toshiya、Yamada Yutaka、Ohuchida Kenoki、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 9 Pages: 3666-3678
  • DOI: 10.1111/cas.15901
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of angiogenesis in cancer-associated acinar-to-ductal metaplasia lesion of pancreatic cancer invasive front (2023)
  • Author(s): Fei Shuang、Ohuchida Kenoki、Kibe Shin、Yan Zilong、Iwamoto Chika、Shinkawa Tomohiko、Zhang Bo、Kawata Jun、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Ikenaga Naoki、Nakata Kohei、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 印刷中 Issue: 9 Pages: 5885-5899
  • DOI: 10.1007/s00432-022-04554-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erratum to “ERAP2 is a novel target involved in autophagy and activation of pancreatic stellate cells via UPR signaling pathway” [Pancreatology 22 (1) (2022 Jan) 9-19] (2022)
  • Author(s): Guan Weiyu、Nakata Kohei、Sagara Akiko、Iwamoto Chika、Endo Sho、Matsuda Ryota、Matsumoto Sokichi、Ikenaga Naoki、Shindo Koji、Moriyama Taiki、Onishi Hideya、Ohuchida Kenoki、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 22 Issue: 7 Pages: 1059-1059
  • DOI: 10.1016/j.pan.2022.08.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterogeneity of Cancer-Associated Fibroblasts and the Tumor Immune Microenvironment in Pancreatic Cancer (2022)
  • Author(s): Shinkawa Tomohiko、Ohuchida Kenoki、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 16 Pages: 3994-3994
  • DOI: 10.3390/cancers14163994
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Subtypes in pancreatic ductal adenocarcinoma based on niche factor dependency show distinct drug treatment responses (2022)
  • Author(s): Shinkawa Tomohiko、Ohuchida Kenoki、Mochida Yuki、Sakihama Kukiko、Iwamoto Chika、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Mizuuchi Yusuke、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Journal of Experimental Clinical Cancer Research Volume: 41 Issue: 1 Pages: 89-89
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02301-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] N-acetyl cysteine induces quiescent-like pancreatic stellate cells from an active state and attenuates cancer-stroma interactions (2021)
  • Author(s): Feng Haimin、Moriyama Taiki、Ohuchida Kenoki、Sheng Nan、Iwamoto Chika、Shindo Koji、Shirahane Kengo、Ikenaga Naoki、Nagai Shuntaro、Nakata Kohei、Mizumoto Kazuhiro、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume: 40 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s13046-021-01939-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New high-throughput screening detects compounds that suppress pancreatic stellate cell activation and attenuate pancreatic cancer growth (2021)
  • Author(s): Sagara Akiko、Nakata Kohei、Yamashita Tomohiro、Guan Weiyu、Zhong Pingshan、Matsumoto Sokichi、Endo Sho、Iwamoto Chika、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Moriyama Taiki、Ohuchida Kenoki、Mizumoto Kazuhiro、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 21 Issue: 6 Pages: 1071-1080
  • DOI: 10.1016/j.pan.2021.04.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone marrow-derived macrophages converted into cancer-associated fibroblast-like cells promote pancreatic cancer progression (2021)
  • Author(s): Iwamoto Chika、Ohuchida Kenoki、Shinkawa Tomohiko、Okuda Sho、Otsubo Yoshiki、Okumura Takashi、Sagara Akiko、Koikawa Kazuhiro、Ando Yohei、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Nakata Kohei、Moriyama Taiki、Miyasaka Yoshihiro、Ohtsuka Takao、Eto Masatoshi、Akashi Koichi、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 512 Pages: 15-27
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.04.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repositioning of duloxetine to target pancreatic stellate cells (2021)
  • Author(s): Sagara Akiko、Nakata Kohei、Matsumoto Sokichi、Guan Weiyu、Shinkawa Tomohiko、Iwamoto Chika、Ikenaga Naoki、Ohuchida Kenoki、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 22 Issue: 4 Pages: 744-744
  • DOI: 10.3892/ol.2021.13005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CTCsにおけるMHCクラスI変異はPDACの早期発見の指標であると同時に抗腫瘍免疫応答の標的となりうる (2023)
  • Author(s): 岩本千佳
  • Organizer: 第50回日本膵切研究会
• [Presentation] 膵癌細胞のAutophagyを標的とした 新たな抗腫瘍免疫増強メカニズムの解明 (2023)
  • Author(s): 小山虹輝
  • Organizer: 第54回日本膵臓学会大会
• [Presentation] ERAP２は膵癌進展に関わるオートファジー制御遺伝子である (2023)
  • Author(s): 伊達聡美
  • Organizer: 第54回日本膵臓学会大会
• [Presentation] MHC class I mutation in CTCs is an indicator of early detection of PDAC and at the same time a possible target of anti-cancer immune reaction. (2023)
  • Author(s): Chika Iwamoto
  • Organizer: 54th American Pancreatic Association Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BIOLOGICAL EFFECTS OF INTRATUMOR PERIODONTAL PATHOGENS IN PANCREATIC CANCER (2023)
  • Author(s): Masataka Hayashi
  • Organizer: 54th American Pancreatic Association Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 異なる薬物治療反応性を示す微小環境因子依存性に基づいた新たな膵癌サブタイプ分類 (2022)
  • Author(s): 新川智彦, 大内田研宙, 持田郁己, 井手野昇, 水内祐介, 進藤幸治, 池永直樹, 森山大樹, 仲田興平, 中村雅史
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] シングルセル解析を用いた膵臓癌の間質相互作用による化学療法抵抗性機序の検討 (2022)
  • Author(s): 持田郁己, 大内田研宙, 寅田信博, 堤親範, 中村祥一, 久野恭子, 奥田翔, 新川智彦, 仲田興平, 中村雅史
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Development of PDX models with functional human blood and immune systems in pancreatic cancer (2021)
  • Author(s): 岩本千佳, 大内田研宙, 新川智彦, 小山虹輝, 奥田翔, 進藤幸治, 池永直樹, 仲田興平, 江藤正俊, 中村雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 膵癌における癌関連線維芽細胞由来の微小環境因子が腫瘍分化度に与える影響についての検討 (2021)
  • Author(s): 新川智彦, 大内田研宙, 持田郁己, 奥田翔, 大坪慶志輝, 岩本千佳, 進藤幸治, 池永直樹, 仲田興平, 中村雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 造血幹細胞由来CAF subsetが腫瘍内heterogeneityを高度化する (2021)
  • Author(s): 岩本千佳, 大内田研宙, 新川智彦, 相良亜希子, 奥田翔, 小山虹輝, 進藤幸治, 池永直樹, 仲田興平, 森山大樹, 中村雅史
  • Organizer: 第52回日本膵臓学会大会