| Project/Area Number |
21K09389
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
田邉 起 北海道大学, 大学病院, 助教 (80880096)
篠原 信雄 北海道大学, 医学研究院, 教授 (90250422)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 移植免疫 / 腎移植 / 慢性抗体関連型拒絶反応 / ドナー特異的抗体 / 早期診断 / リンパ球混合反応 / Tリンパ球 / ドナー特異的反応抑制 / 抗ドナー抗体 / 長期成績 / メカニズム解析 / プロトコール生検 / 早期診断法 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫抑制剤の開発に伴い、腎移植の短期成績は飛躍的に向上している。一方で、長期的にはCAAMRにより移植腎機能廃絶となる症例が多く、この克服が長期成績の向上に必要不可欠である。しかしながらCAAMRのメカニズムはほとんど明らかになっておらず、また、有効な治療方法もない。そのためCAAMRとなりうる患者を未然にもしくは可能な限り早期に発見する診断法の開発が望まれる。
当施設では移植腎生検組織、尿、血液の検体を10年以上保存しており、臨床経過が判明している患者の検体が多量に存在する。本研究はこの検体を用いて当研究室が独自に開発した手法によりCAAMRの早期診断法の確立とメカニズムの解析を試みる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Chronic active antibody-mediated rejection (CAAMR) induced by Donor-specific antibodies (DSAs) are the main cause of graft loss over time. We analyzed the T-cell alloantigen response via the DP in kidney recipients with DSAs (DSA+) or without DSAs (DSA－). A mixed lymphocyte reaction assay was implemented to assess the DP response. DSA+ patients showed significantly higher CD8+ and CD4+ T cell responses to donor cells than DSA－ patients. Furthermore, proliferating CD4+ T cells showed a marked increase in Th1 and Th17 responses in DSA+ patients than in DSA－ patients. In a comparison between anti-donor and third-party responses, the anti-donor CD4+ T cell response was significantly lower than the anti-third-party response. In contrast, the donor-specific hyporesponsiveness was absent in DSA+ patients. Our study demonstrated that DSA+ recipients have a greater potential for developing immune responses against the donor tissues via the DP.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究で開発したMLR試験は、これまで存在しなかったCAAMR早期診断法となり得る可能性を持つと思われる。そして、CAAMRの早期診断は、CAAMRが形成される前の治療介入を可能とし、CAAMR発症を予防または遅らせることができる可能性がある。
さらに、未だ正確な発症機序が不明なCAAMRにおいて、CAAMRを引き起こすDSAが直接認識経路を介したドナーに対するCD4+ T cell、Th1、Th17の活性化に関与していることを示し、CAAMRの病態の解明に寄与する可能性がある。
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